定制納米新冠疫苗，廣譜高效更具免疫活力

　　近日，國家納米科學中心研究員趙瀟、聶廣軍團隊與北京生物工程研究所研究員王恒樑團隊合作，基于DNA納米技術構建了形狀和大小與新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）非常相似的定制納米疫苗，設計并構建了具有不同表面抗原圖案參數的納米新冠疫苗，并探索了這些參數對B細胞活化的影響，在小鼠模型中，系統評估了優化后的新冠納米疫苗免疫效果及對新冠病毒變異株的廣譜保護效應。近日，相關成果在《自然—通訊》發表。

　　SARS-CoV-2表面刺突蛋白中的受體結合區域（RBD）是新冠病毒與人類細胞相互作用的主要結構區域，因為它能誘導產生中和性抗體阻止病毒入侵，避免因非中和抗體而導致抗體依賴性感染增強的潛在風險，這使得RBD亞基成為最具吸引力的新冠疫苗抗原靶標。然而RBD單體的低分子量和表面價態限制了其免疫原性和疫苗效果。

　　為了提高抗原的大小和表面價態，在納米顆粒上展示多個抗原拷貝的方法受到廣泛的關注。具有高度重復表面模式的納米顆粒，如病毒樣顆粒和鐵蛋白，已被用于構建多聚的亞單位納米疫苗，以改善抗原的淋巴結引流，促進誘導B細胞受體（BCR）交聯和激活的能力。因此，提高納米疫苗與真實病毒的相似性，開發形貌和表面抗原圖案可控的納米載體技術，同時探索表面抗原模式與疫苗療效之間的構效關系對于新一代抗病毒亞單位疫苗的研發具有重要意義。

　　DNA折紙技術為解決這一問題帶來契機，使其成為在納米尺度上研究蛋白質空間排列與生物功能之間關系的理想工具。前期研究中，該團隊構建出一種“雕刻-印刷”策略，能夠快速高效地將功能性蛋白精準修飾到DNA折紙的指定位置。在此基礎上，團隊首先利用DNA折紙技術構建了直徑約90 納米的20面體DNA折紙（ICO），接近于SARS-CoV-2的形態和大小。然后，使用“雕刻-印刷”策略將RBD抗原精確修飾到ICO表面，構建了具有不同參數的多種表面抗原模式，包括抗原間距、抗原簇數以及簇內抗原拷貝數，研究這些參數對B細胞活化的影響，并篩選出具有最佳表面RBD分布模式的納米疫苗。最后，在小鼠模型中系統評估了優化疫苗的免疫效果，并將該納米疫苗與三聚體mRNA疫苗比較，發現這種納米疫苗在體液免疫方面的效果與mRNA疫苗相當，并且具有更強的細胞免疫激活能力。

　　本研究為納米疫苗的合理設計提供了參考原則，并驗證了DNA折紙作為傳染病疫苗展示平臺的適用性，為開發其他強效疫苗奠定了基礎。