甲狀腺癌發生的真正原因尚不清楚，大部分認為與以下因素有關:
1.放射性物質影響
許多臨床資料證實甲狀腺癌的發生與接受放射性物質有關，近來認為甲狀腺癌與HLA-DR7（人類白細胞抗原-DR7）有關。
放射損害，已經證明頭頸部外放射是甲狀腺的重要致癌因素，特別是小兒。國外有人收集到602例15歲以下小兒甲狀腺癌，其中有放射史者286例，占47.68%，80%是在嬰幼兒時期曾接受頭頸部放射治療，成人頸部放射治療后發生甲狀腺癌的機會并不多。
2.長期過量的促甲狀腺激素（TSH）刺激
過量的TSH長期刺激可使敏感的甲狀腺上皮發生癌變，使腫瘤發展，即使非常低量的131I（1～5μCi）或X線1～5Gy（100～500rad），通過TSH升高也可導致癌的發生，臨床上也見到先天性甲低及結節性甲低沒有及時治療，最終導致甲狀腺癌。
內分泌紊亂，甲狀腺乳頭狀腺癌和TSH關系密切，有人認為TSH長期刺激，能促使甲狀腺增生，形成結節，可致癌變。
3.遺傳因素
甲狀腺癌的發生可能與遺傳因素有關，此現象在甲狀腺髓樣癌患者較為突出，5%～10%的髓樣癌患者具有陽性家族史。
4.碘的攝入異常
碘是人體的必需元素，但在碘不足或過量時，都會使甲狀腺的形態結構和功能發生改變，有文獻表明，在地方甲狀腺腫流行區，甲狀腺癌的發病率高。