小分子“魔法藥水”體外實現人類原代肝細胞逆轉化和擴增

　　上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院鄢和新教授和第二軍醫大學東方肝臟外科醫院王紅陽院士研究團隊發表了最新原創性成果“Expansion and differentiation of human hepatocyte-derived liver progenitor-like cells and their use for the study of hepatotropic pathogens”， 這一研究成果于10月25號公布在《Cell Research》雜志上,首次在體外實現人類原代肝細胞向肝前體樣細胞的可逆轉化和擴增，開創了肝病研究與治療的全新細胞來源。若希臘神話中的普羅米修斯掌握這項“本領”，將不再需要每天承受老鷹啄食肝臟的痛苦了。

　　肝細胞在體內具有強大的再生潛能，但多種致病因素導致肝臟細胞整體損傷和自我更新能力受損，若不加干預將逐漸演變急慢性肝衰竭。目前肝衰竭治療仍以肝移植作為首選治療手段，卻因供體不足無法滿足國內眾多肝病患者的需求。近年基礎與臨床研究表明，肝細胞移植是治療急慢性肝衰竭的有效方法，然而人類肝細胞無法在體外培養和擴增這一難題仍未解決，因此如何快速獲得大量具有功能的肝細胞成為可供臨床應用的關鍵。

　　鄢和新教授/王紅陽院士團隊報道了其最新的研究成果：在改良的小分子重編程培養體系中，可在無任何外源基因導入的條件下，實現人類原代肝細胞向肝前體樣細胞（Hepatocyte-derived liver progenitor-like cells，HepLPCs）的轉化和快速擴增，并能重新分化為具有功能的肝細胞，實現人成熟肝細胞和肝前體樣細胞之間的可逆轉化。且在進一步研究中發現SIRT1介導的表觀調控在肝細胞向肝前體樣細胞的可逆轉化和擴增中發揮重要作用。

　　人類原代肝細胞與肝前體樣細胞可逆轉化及應用示意圖

　　肝前體樣細胞HepLPCs在基礎研究及臨床應用方面展現了廣闊前景。移植誘導分化的HepLPCs-Hep進入FAH基因缺陷聯合免疫缺陷小鼠體內，并在小鼠血液中可檢測到人特異性ALB和AAT分泌，實現有效地定植并重建受損肝臟，為首次通過移植體外擴增人肝細胞治療代謝性肝病，這也提示我們通過自體或異體肝細胞移植替代原位肝移植，治療急慢性肝損傷疾病可能。

　　此外，HepLPCs在體外三維培養形成的類器官樣組織球還可用于HBV感染與藥篩研究，除驗證了CRISPR/Cas9技術在HBV感染治療中的潛在價值外，其對HBV穩定而長期的感染也有利于對HBV病毒更深入地觀察和研究。

　　作者簡介：

　　鄢和新，研究員，博士生導師，國家重點研發計劃干細胞專項首席科學家，東方學者特聘教授，上海優秀學科（百人計劃）帶頭人，上海優秀學術帶頭人。主要研究方向為肝再生與肝病細胞治療。主持十三五國家重點研發計劃課題(項目負責人一項、子課題一項)、國家863計劃專題課題、國家自然科學基金項目和上海市課題多項。以第二完成人獲得國家自然科學二等獎和上海市醫學科技獎一等獎。入選上海市青年科技啟明星，上海市曙光學者，上海市浦江人才等。先后獲日本明治乳業生命科學獎，復旦大學談家楨生命科學獎，上海市第十一屆“銀蛇獎”，上海市“十大杰出青年”提名獎，第七屆吳孟超醫學青年基金獎。