幻肢痛是主觀感覺已切除的肢體仍然存在，并伴有不同程度、不同性質疼痛的幻覺現象，常伴有幻肢覺和殘肢痛。幻肢痛是截肢后常見并發癥之一，發生率為50%～80%。幻肢痛曾被認為是一種精神及心理疾病，而現在一系列實驗研究表明幻肢痛的本質為神經病變，且外周和中樞神經機制均可導致幻肢痛。本文報道臨床藥師參與1例惡性外周神經鞘膜腫瘤術后幻肢痛患者的治療，旨在為臨床治療幻肢痛提供參考和借鑒。
1.病例摘要
1.1基本資料
患者，男，49歲，2011年6月因車禍出現右腿疼痛，于當地醫院保守治療后稍好轉，出院后右大腿遠端出現拇指大小的兩處包塊，壓痛明顯。2015年12月發現包塊明顯腫大，壓痛加重。2016年6月30日在全麻下行右大腿病灶活檢術，術后病檢示符合梭形細胞惡性腫瘤，考慮為惡性外周神經鞘膜腫瘤，浸潤至鄰近橫紋肌組織。
患者在2周期AI方案化療后于全麻下行右大腿截肢術。患者因“右大腿前側遠端鈍痛及脹痛”入院，臨床診斷為：右大腿惡性外周神經鞘膜腫瘤cT2bNxMx；右大腿截肢術后；幻肢痛；高血壓1級；右肺微小結節待查。無藥物、食物過敏史，既往用藥史：硝苯地平緩釋片20mg，po，q12h，血壓控制尚可；氨酚羥考酮片325mg，po，tid鎮痛。
1.2疼痛治療過程
入院第1日患者疼痛數字評分（NRS）6，患者入院當天口服鹽酸羥考酮緩釋片10mg，q12h和普瑞巴林膠囊">普瑞巴林膠囊75mg，qd鎮痛治療，同時靜滴單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液營養神經。第3日患者NRS5，疼痛控制不佳，調整鹽酸羥考酮緩釋片劑量為10mg，q8h，第9日調整鹽酸羥考酮緩釋片劑量為20mg，q8h，NRS3。第10日患者出現便秘不良反應，當日夜間口服酚酞片">酚酞片0.4g，第11日患者便秘癥狀緩解。第12日，患者口服便乃通茶。第13日心電圖示：竇性心律；不完全性右束支阻滯。第14日心臟彩超示：室間隔增厚；左房擴大；第15日監測血壓為133/89mmHg。
于第16日開始口服苯磺酸氨氯地平片5mg，qd控制血壓，接下來幾日患者血壓控制在130/80mmHg左右。第21日患者疼痛控制不佳，NRS4，加服塞來昔布膠囊">塞來昔布膠囊200mg，qd鎮痛。第16日開始，血壓波動在157/103～142/93mmHg之間，NRS1～3。藥師認為患者血壓波動很可能是塞來昔布引起的不良反應，建議停用塞來昔布膠囊，調整普瑞巴林為75mg，bid。醫生采納該建議，第23日停用塞來昔布膠囊，予普瑞巴林膠囊75mg，po，bid，鹽酸羥考酮緩釋片30mg，po，q8h。隨后患者血壓波動在120/75～135/80mmHg，NRS1～3，直至本周期化療結束，未訴明顯疼痛。
2.討論
2.1幻肢痛的病因及疼痛治療藥物特點
幻肢痛曾經被認為是一種精神及心理疾病，目前大多數學者認為幻肢痛是一種神經病理性疼痛，目前大多數學者認可的假設機制包括外周機制和中樞機制。外周機制認為幻肢痛主要是因殘端神經異常沖動增強引起，中樞機制則包括脊髓敏化學說、皮質重組理論、機體圖式、神經基質及本體感覺記憶假說等。臨床研究表明，人體感覺信號傳入的各個環節如外周感受器、感覺傳入纖維、脊髓傳導通路、丘腦，甚至皮質的變化都可能與幻肢痛的發生密切相關。
患者心理因素也可能與幻肢痛的發病有密切的關系。大腦皮質功能重組理論近年受到越來越多國內外學者的關注，功能核磁共振研究顯示截肢后未發生幻肢痛者大腦皮質功能重組現象并不顯著，而截肢后發生幻肢痛者有明顯的大腦皮質功能重組現象。功能重組的程度與幻肢痛的程度明顯相關，而與無痛性幻肢感無明顯關系。
由此可見截肢后的大腦皮質功能重組可能直接參與了幻肢痛的形成。幻肢痛屬中樞性神經病理性疼痛。2013年《中國神經病理性疼痛診療專家共識》對于神經病理性疼痛藥物治療的一線藥物有：鈣離子通道調節藥（如普瑞巴林、加巴噴丁）、三環類抗抑郁藥（阿米替林）和5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取抑制藥（文法拉辛、度洛西汀），曲馬多和其他阿片類藥物作為二線藥物使用。對于難治性神經病理性疼痛考慮聯合用藥，聯合用藥應考慮：藥物作用機制不同；藥物療效相加或協同；藥物不良反應不疊加。
2.2幻肢痛治療初始方案評價及藥物劑量調整
患者初始鎮痛治療方案選擇普瑞巴林膠囊聯合羥考酮緩釋片鎮痛。普瑞巴林初始給藥劑量應為150mg·d－1，分兩次使用，常用劑量為150～600mg。但該患者普瑞巴林劑量為75mg，po，qd，給藥劑量不足。有研究表明曲馬多治療幻肢痛的臨床試驗均為陽性，且其成癮性較弱，故常使用（A類證據）。
Wilder－Smith等采用曲馬多與安慰劑分別治療長期幻肢痛患者，發現曲馬多能有效緩解幻肢痛，且無明顯不良反應，強阿片藥物因成癮性一般不主張幻肢痛患者長期使用。故臨床藥師認為該患者初始藥物鎮痛治療方案宜首選曲馬多聯合普瑞巴林，且普瑞巴林應該以150mg·d－1為起始劑量。醫師因患者曾服用氨酚羥考酮緩釋片，認為患者不排除阿片類藥物耐受的可能，未采納臨床藥師推薦使用曲馬多的建議。后患者因疼痛控制不佳，醫師增加塞米昔布聯合鎮痛。
雖然2013年《中國神經病理性疼痛診療專家共識》并未推薦非甾體抗炎藥（NSAIDs）用于神經病理性疼痛，但有橫向研究表明對乙酰氨基酚和其他NSAIDs治療幻肢痛均具有不同程度的鎮痛、抗炎、降低傷害感受的作用，臨床藥師加強了血壓等心血管不良反應的監護。在用藥期間患者出現血壓升高且疼痛控制不佳，臨床藥師認為是塞來昔布的不良反應，建議停用塞來昔布。有研究表明阿片類藥物對幻肢痛的作用有限，在短期能有效降低疼痛強度。
一般認為嗎啡可能通過抑制大腦皮質功能重組來治療幻肢痛，神經性疼痛對嗎啡類藥物的敏感性低于創傷性疼痛，可能與周圍神經損害導致C纖維上阿片受體數目表達減少有關，因此在治療過程中需要不斷增加劑量，該患者的治療過程也確實如此。普瑞巴林和加巴噴丁等抗驚厥藥為鈣通道阻滯藥，通過抑制病變神經元異常放電而發揮作用，對中樞性神經痛和神經病理性疼痛伴隨癥狀有較好的效果。
臨床藥師認為該患者疼痛控制不佳應增加普瑞巴林的用量，而不是只增加羥考酮片緩釋片的劑量，再次建議普瑞巴林片調整為75mg，po，bid，醫師采納了臨床藥師的建議。治療后，NRS評分2～3，疼痛控制尚可。
2.3鎮痛藥物不良反應的監護及用藥干預
患者服用塞來昔布期間出現血壓升高的情況，塞來昔布說明書明確記載“本品可導致新發高血壓或使已有的高血壓癥狀加重”。臨床藥師判斷患者血壓升高與塞來昔布有關，建議停用該藥物。停藥后患者血壓恢復至塞來昔布使用前的水平。因未再次使用塞來昔布，故根據不良反應關聯性評價原則判斷，該患者血壓升高與塞來昔布關聯性為“很可能”。塞來昔布屬于選擇性環氧化酶-2（COX-2）抑制藥，其心血管系統不良反應可能與影響血栓素A2（TXA2）和前列腺素I2（PGI2）的平衡有關，選擇性COX-2抑制藥可減少血管內皮細胞產生的PGI2，但不具備COX-1抑制藥的血小板抑制作用，更有利于產生TXA2，從而導致心血管疾病發生率增高。
該患者有高血壓病史，更易出現血壓異常。阿片類藥常見的不良反應主要包括：便秘、惡心、嘔吐、過度鎮靜、呼吸抑制等。便秘是使用阿片類止痛藥最常見且不耐受的不良反應，通常會持續存在于阿片類藥止痛治療的全過程。隨著患者羥考酮緩釋片的使用和用藥劑量的增加，患者出現了便秘。考慮酚酞為刺激性瀉藥且患者有高血壓病史，根據《2011年NCCN成人癌痛指南》推薦：在使用強阿片藥物的同時給予緩瀉劑預防便秘的發生。便乃通茶主要成分為黑芝麻、何首烏等，臨床研究發現其能改善腫瘤晚期服用阿片類藥物患者便秘及伴隨的腹脹、口苦、食欲癥狀。臨床藥師建議改用便乃通茶泡服，必要時行灌腸治療，醫生采納。
2.4醫囑重整及鎮痛藥物使用中的用藥教育
在患者入院時，臨床藥師對患者既往用藥史做詳細的詢問和記錄，整理患者入院前的用藥情況。患者入院前使用氨酚羥考酮片鎮痛，叮囑患者使用鹽酸羥考酮片緩釋片期間不要服用氨酚羥考酮片，避免重復用藥。該患者有高血壓病史，服用硝苯地平緩釋片降壓治療，入院后醫師開具苯磺酸氨氯地平片降壓治療，建議患者暫停服用硝苯地平。臨床藥師在住院期間詳細告知患者各類口服藥的服用方法、用量，著重向患者強調：止痛藥鹽酸羥考酮緩釋片必須整片吞服，不得掰開、咀嚼或研磨后服用。
患者開始使用便乃通茶時訴效果不佳，臨床藥師告知患者每次泡服開水量不要太多，100ml左右開水浸泡30min后頓服，1袋藥物不宜反復多次泡服，每天泡服1～2次。患者采納臨床藥師建議后，便秘癥狀有效緩解。同時指導患者每天多飲水，攝入新鮮蔬果，養成規律排便習慣，適當活動，保證維生素和無機鹽的攝入，多食含纖維食物等。出院帶藥的用藥教育主要是詳細告知藥物的使用方法和不良反應的自我監測。
該患者出院帶藥主要為普瑞巴林膠囊、羥考酮緩釋片、便乃通茶。除了再次囑咐使用方法外，告知患者羥考酮和普瑞巴林均可導致頭暈，嗜睡等，在用藥期間，特別是調整劑量時注意預防跌倒；用藥期間避免飲酒；出現便秘，特別是便秘超過3d以及疼痛控制不佳，及時就醫；再次強調羥考酮緩釋片不得掰開、咀嚼或研磨后服用，避免用藥過量，出現視力模糊等不適應及時就醫等。
3.結語
由于幻肢痛的發病機制尚未系統探明，目前仍主張多學科、多模式治療。藥物治療仍是目前緩解幻肢痛臨床癥狀的主要手段，與癌痛治療不同的，阿片類藥物對幻肢痛的治療有限，鈣離子通道調節劑如普瑞巴林、加巴噴丁在幻肢痛的藥物治療中占有比較重要的地位。對于幻肢痛及其他神經病理性疼痛控制不佳時應重視鈣離子通道調節藥的合理使用。通過對該例幻肢痛的用藥監護可以看出，雖然臨床藥師在參與臨床治療過程中困難重重，但藥師利用專業優勢綜合分析疼痛性質，調整鎮痛方案，能優化鎮痛效應，及時發現藥物不良反應，同時指導患者合理使用藥物，使患者受益更大化。