延緩1型糖尿病胰島β細胞衰竭有“新方”

1型糖尿病是一種免疫細胞攻擊導致胰島β細胞功能減退直至衰竭的自身免疫性疾病。胰島β細胞可以分泌胰島素降低血糖，因此1型糖尿病的治療目前主要依賴胰島素，當前急需探索新的能阻止或減緩胰島β細胞功能減退的治療策略。

《中國科學報》記者4月24日從中南大學湘雅二醫院獲悉，國家代謝性疾病臨床醫學研究中心主任、糖尿病免疫學教育部重點實驗室主任周智廣教授牽頭全國36家醫院完成的多中心臨床研究，發現延緩1型糖尿病胰島β細胞衰竭的“新方子”。

圖為周智廣（最左）指導團隊開展研究工作。受訪者 供圖

這一成果4月20日發表在Signal Transduction and Targeted Therapy上，周智廣和英國倫敦大學David Leslie教授為共同通信作者，湘雅二醫院顏湘副教授、李霞教授、劉冰雯博士生和黃佳琦教授為共同第一作者，湘雅二醫院為論文第一完成單位及通信作者單位。

臨床前研究發現，二肽基肽酶IV抑制劑（DPP-4i）和維生素D具有一定的免疫調節作用，在1型糖尿病動物模型-NOD小鼠中表現出了一定的胰島功能保護作用。沙格列汀屬于DPP-4i，已在包括中國在內的60多個國家廣泛應用，用于治療2型糖尿病患者。

周智廣教授創新性地將沙格列汀和維生素D聯合治療成人1型糖尿病患者，以期探索延緩胰島功能衰竭的新方案。研究組進行了一項多中心、隨機、對照試驗，目的在于探究沙格列汀和維生素D聯合治療以保持成人發病1型糖尿病的β細胞功能（ADVENT研究）。該研究的主要終點是空腹C肽從基線到24個月的變化；次要終點分別為2 h混合膳食耐量試驗中C肽水平的濃度-時間曲線下面積(AUC)、血糖控制、每日總胰島素使用量和安全性。

ADVENT研究是國際上首個評估DPP-4i聯合維生素D對成人1型糖尿病胰島β細胞功能保護作用的安全性和有效性臨床試驗。該項研究表明，每日服用5mg沙格列汀（DPP4i)和2000U維生素D的安全性良好，可延緩接受常規治療（二甲雙胍和胰島素）成人1型糖尿病患者的胰島β細胞功能衰竭，尤其對谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）高滴度的患者療效更顯著。

據介紹，該研究成果為成人1型糖尿病的免疫治療提供了新策略，并促進基于GADA抗體水平的1型糖尿病精準治療。

ADVENT研究納入了301例保留有部分胰島功能且GADA抗體陽性的成人1型糖尿病患者。值得注意的是，在GADA抗體高滴度的患者中，沙格列汀聯合維生素D組的C肽AUC下降速度顯著慢于常規治療組，而在GADA抗體低滴度的患者無類似現象。沙格列汀聯合維生素D組的日均胰島素用量顯著低于常規治療組。

ADVENT研究從設計到實施完成歷時10年，參與病例篩查的單位50余家，進入干預試驗的中心有36個，參與研究的人員逾400名，具有重要的臨床意義。美歐兩大糖尿病協會ADA/EASD近期發布的《成人1型糖尿病管理指南》以及首部《成人隱匿性自身免疫糖尿病（LADA）治療國際專家共識》均指出，成人自身免疫1 型糖尿病治療方法匱乏，亟待解決。ADVENT研究結果的發表，無疑為成人自身免疫糖尿病治療提供了新舉措和新證據。

相關論文信息：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01369-9