張明杰院士CellRes解析腫瘤抑制因子相互作用

　　來自香港科技大學的研究人員證實，腫瘤抑制因子Discs Large (Dlg)和Lethal giant larvae (Lgl)以一種磷酸化依賴性方式相互作用。這一研究發現在線發表在2月11日的《細胞研究》(Cell Research)雜志上。

　　領導這一研究的是香港科技大學張明杰(Mingjie Zhang)教授，他的研究方向是神經細胞訊號傳導及神經發育的結構生物學和生物化學機理，曾取得了一系列成果，對于治療神經系統衰退的疾病，如中風及老年癡呆癥等，有著極為重要的影響。2011年當選為中科院院士。

　　作為大多數動物細胞的一種基本特性，細胞極性對于包括細胞增殖、分化、不對稱細胞分裂、細胞遷移、組織形態發生和腫瘤形成在內的多種細胞過程來說至關重要。細胞極性喪失是源自上皮組織的一些惡性腫瘤的一個特征。在過去的數十年里，一些遺傳學和生物化學研究確定了有3種進化保守的復合體與上皮細胞頂–底極性的建立和維持有關。這些復合體分別是Crumbs復合體、Par復合體和Scribble復合體。

　　Scribble 復合體蛋白是由Dlg、Lgl和Scribble組成，在果蠅的一些遺傳篩查中這3種蛋白最初被確定為腫瘤抑制因子。3種基因發生功能喪失型突變顯示出幾乎相同的表型，如細胞極性缺陷、細胞增殖失控以及喪失正確的細胞結構。由于它們強大的遺傳相互作用，人們認為這些腫瘤抑制因子協同作用，在一條共同的信號通路中調控了上皮中的細胞極性，控制了組織生長。

　　盡管在10多年前就發現了Dlg、Lgl和Scribble之間存在強有力的遺傳相互作用，但對于決定三種蛋白如何形成Scribble功能復合體的潛在分子基礎卻仍不是很清楚且存在一些爭議。沒有確鑿的證據證實，Dlg、Lgl和Scribble直接相互作用形成了三元復合物或是二元復合物。

　　在這篇新文章中，研究人員證實Dlg以一種磷酸化依賴性方式與Lgl直接相互作用。Lgl中心連接區域中的3個保守的Ser殘基，其中任一個發生磷酸化都足以使Lgl結合Dlg的鳥苷酸激酶(GK)結構域。Dlg4 GK結構域與兩個phosphor-Lgl2肽的復合物的晶體結構揭示了，特異性、磷酸化依賴性Dlg/Lgl復合物形成的潛在分子機制。

　　新研究除提供了調控性Scribble復合體形成的潛在基礎機制，這一Dlg/Lgl復合物結構還為設計出靶向Scribble復合體形成的特異性Dlg抑制劑提供了一個起點。