手握7項世界專利，25歲博士生一作再發重磅研究

“Sometimes something wonderful happens to someone（美好的事情有時會發生在某個人身上）”。十多年前，還是初中生的姜凱議偶然從一本小說中讀到了這句話，彼時的他沒想到，這竟在多年后成為了他人生的真實寫照。

如今，25歲的姜凱議已是美國麻省理工學院（MIT）生物工程系博士候選人，手握7項世界專利，不僅在《科學》《自然生物技術》等頂級期刊發表了多篇論文，參與孵化的基因編輯生物技術公司也已獲得數億美元融資。

姜凱議

近日，美好再次“如期而至”，姜凱議以第一作者的身份收獲了他的第二篇《科學》論文。這項成果源自他本科時就有的研究想法，經過7年的堅持與沉淀后，終于得以實現。

他所在的研究團隊開發出了高效蛋白進化方法EVOLVEpro。這項跨學科研究將人工智能（AI）與生物工程緊密結合，大幅提高了生物實驗效率，推動了AI模型在生物領域的應用。

更值一提的是，這項研究發表的同時，另一項他開始于本科階段的研究也被《科學》接收。

《科學》論文

跳過折疊變化

蛋白質是實現生物功能的“最終執行者”。

傳統生物學研究傾向于循序漸進地從蛋白質序列入手，逐步探討其如何折疊成三維結構，繼而研究這些結構如何相互作用，并最終完成特定的生物功能。而解析蛋白質的折疊與功能關系，一直是生物學研究的核心難題。

近些年，谷歌DeepMind開發的AlphaFold在解決蛋白質折疊問題上有了質的飛躍。但是，人體每個細胞內有超過4000萬個蛋白正在表達，它們往往協同工作，而非單獨完成任務。

“這些蛋白質之間如何協同決定生物現象？它們碰到之后折疊會發生什么變化？這些問題是目前的AI算法沒法解決的。”姜凱議告訴《中國科學報》。

姜凱議意識到，如果從折疊變化入手，可能要耗費十年甚至更長時間才能找到答案。與其停留在這個“卡點”，不如干脆跳出傳統思維框架，跳過折疊變化，一步看到最后。“我就想知道，一個蛋白質的序列可不可以直接預測它最后的功能是什么？”

定向蛋白質進化是目前進化蛋白質最高效的工具之一。它模擬自然界中的進化規律，通過隨機突變和篩選改進蛋白質功能，由加州理工學院生物工程與生物化學教授Frances H. Arnold提出。她因這項技術在生物分子工程領域的重要貢獻，獲得了2018年的諾貝爾化學獎。

這一技術雖然擁有廣闊的應用前景，但卻并不適用于所有蛋白質，并且面臨著實驗復雜、多屬性優化效率低下和局部最大值陷阱等挑戰。

為解決這些痛點，在這項最新發表的研究中，姜凱議開發了AI算法驅動的蛋白質進化框架EVOLVEpro。它結合蛋白質語言模型（PLMs）和回歸模型，可通過少量實驗數據快速改進蛋白質活性。

EVOLVEpro采用模塊化設計，PLMs負責對蛋白質序列進行編碼，將其映射到一個連續的潛在空間，以便優化蛋白質活性；頂層回歸模型從少量數據中（低樣本數場景中）學習潛在空間與活性之間的映射關系。

EVOLVEpro 進化方法示意圖

大語言模型（LLMs）以“預測下一個詞”為核心，即根據已有的文本信息預測下一個最有可能的詞語。因此，AI工程師在開發蛋白質的生物大模型時，會借鑒這一邏輯預測下一個最可能的氨基酸。

然而，在姜凱議看來，這一邏輯在生物進化中并不適用，因為進化不追求個體蛋白質的最優解，而是群體適應性的平衡。“過于‘優秀’的蛋白質可能消耗更多能量，反而不利于整個群體生存。好的預測結果未必真的好，壞的預測結果也未必真的壞。”

傳統路徑使用LLM將氨基酸序列投射到高維空間后，試圖將其解碼回氨基酸序列，以便預測蛋白質的“好壞”。但在這項研究中，研究團隊放棄了解碼，選擇直接在高維空間中進行線性回歸，利用高維空間中的信息推測并尋找更高活性的蛋白質。

“這個高維空間很復雜，包含蛋白質的許多信息，例如活性、功能等。一旦嘗試解碼蛋白，可能會丟失一些重要信息。”姜凱議解釋說。

研究團隊通過對6種蛋白質進行測試，驗證了EVOLVEpro在RNA生產、基因組編輯和抗體結合應用中的表現和有效性，真正實現了諸如抗體進化效率提高40倍等實驗成果，證明EVOLVEpro優于當前的方法。

挑戰業界領先指標

高效進化RNA聚合酶是這項研究的亮點之一。

起初，姜凱議的目標很簡單，用算法進化出比自然界的RNA聚合酶更好的版本即可。然而，他的導師卻將實驗要求推向了一個更具野心的高度——直接對標美國生物技術企業莫德納公司花費數年時間精心優化的蛋白酶突變體。

“我的博導認為，要使這篇文章有影響力，就要證明你的算法能設計出比現有市面上最好的RNA聚合酶還要好的突變體。”姜凱議說，“相當于我要用這個算法PK人類最聰明的一群生物工程師花了三四年工夫想出來的解決方案。”

當時，莫德納公司改造的突變體已經比自然界的好出來40、50倍，顯然，要超越它并非易事。

盡管在接受挑戰后，姜凱議僅用一個月就開發出了在各個維度上都“吊打”自然界的RNA聚合酶，但距離突破目標還有很長的一段路要走，這其中涉及非常多的挑戰。

例如，為掌握工業級別性能表征方法，比如RNA的免疫反應、RNA的原性，他不得不從頭開始、逐步攻克這些復雜且超出他原本研究領域的難題。

此外，在進行RNA聚合酶的進化實驗時，培養細菌、表達酶、純化蛋白……每一步都極其耗時且繁瑣。“一個博士生努力一周，可能也只能純化兩到三個蛋白，工作量非常大。”姜凱議說。但在這項研究中，他用時兩個多月共純化了60個蛋白。

這樣的效率，僅靠傳統方法幾乎不可能實現。但科研經驗的積累和對實驗方法的深刻理解，讓姜凱議想到了此前在另一篇文章中應用過的無細胞表達的高通量篩選系統，其無需細胞表達即可生成蛋白。

但是，這套系統工具的實驗環境存在高濃度的雜質，例如鎂離子和鹽，會對蛋白的性能產生意想不到的影響，從而帶來誤導性的實驗結果。

為避免偏差，在每一輪進化篩選后，姜凱議都會挑出最佳突變體，用繁瑣的傳統方法再次進行純化，然后在正常的鎂離子和鹽濃度環境中重新表征。“如果沒有這些校準工作，那么這個實驗可能就徹底跑偏了。”

嚴謹的科研態度，使實驗數據在面對工業級突變體時，擁有了足夠的競爭力和可信度。最終，歷時5個月，他和團隊利用EVOLVEpro成功進化出了一種比莫德納公司突變體性能更優的RNA聚合酶。

7年積累與沉淀

這是一項貫穿姜凱議整個科研生涯的研究。

在美國讀高中時，得益于學校附近諸多的生物研究機構，數理化成績優異且好奇心強的姜凱議已經開始了對生物領域的探索。

2017年，他進入美國萊斯大學攻讀生物工程專業，并遇到了科研生涯的啟蒙導師Caleb Bashor。

Bashor從事合成生物學研究，師承于被譽為“美國合成生物學之父”的James J.Collins。當他第一次向姜凱議介紹自己的科研目標——“有一天要像編程硅基的電腦一樣編程碳基的生物”時，這個概念如同火花，徹底點燃了姜凱議對生物研究的熱情。

自那時起，姜凱議便成了Bashor實驗室的常客。除了課業之外，幾乎所有的時間都泡在實驗室，即使是周末也不例外。

在實驗室“打雜”，諸如純化DNA等基礎性和機械性的工作任務，構成了他日常的一部分。盡管內容枯燥乏味，但姜凱議總會耐心做完。“本科做科研，就是要從最基本的事情學起，該學的時候就要低頭好好學，不能心氣太高。”

姜凱議積極的學習態度和用心投入，引起了Bashor的注意。他很喜歡和這個踏實勤奮的年輕人聊天，也看到了他在生物研究領域的發展潛力。而Bashor的青睞，也讓姜凱議在本科畢業前爭取到了一張通往MIT的重要“船票”——一封Bashor親筆撰寫的校友推薦信。

在Bashor的指導下，姜凱議進行了非常傳統的數學和物理建模訓練，運用百年前物理學家對蛋白質的猜想預測蛋白質行為。然而，他發現，這些基于舊理論的模型難以全面解釋碳基生物的復雜運行，需要頻繁地調整參數，甚至與物理學家合作修改公式才能更貼近現實。

這促使他重新審視自己的研究方向。相比不斷完善理論模型，他更渴望利用高效準確的工具預測實驗結果，從而推動科研成果的實際應用。正是在這樣的背景下，開發EVOLVEpro的想法悄然萌芽。

彼時，AI還未發展“出圈”，ChatGPT、AlphaFold等革命性AI技術也尚未問世。

作為一個擁有生物學背景的本科生，姜凱議與AI原本應該是兩條不相交的平行線。但碰巧的是，他身邊幾乎全是學計算機科學的朋友。“那時，他們作為內行人已經看到AI發展的‘曙光’，而我作為一個外行人，從他們的交談中感受到他們對這種技術的期待。”他回憶說。

于是，一節計算機科學課程都沒上過的姜凱議在與朋友的日常交流中，逐漸掌握了支持向量機（SVM）、卷積神經網絡（CNN）、深度學習框架Transformer等領域知識。

在獨立編寫模型和訓練代碼的日子里，由于沒有ChatGPT，遇到bug或不會修改的代碼時，姜凱議常常會跑到樓下的公寓請教朋友，向他們“偷學”如何安裝開源包管理器Homebrew，或依靠瀏覽“代碼程序員的知乎”Stack Overflow的帖子，慢慢琢磨他人的答案解惑。

而當再次回想起這些時光，姜凱議坦言，這正是他科研路上最快樂的幾年。

2021年8月，本科畢業的姜凱議進入MIT攻讀生物工程博士學位，并加入哈佛大學醫學院助理教授Jonathan Gootenberg和Omar Abudayyeh的實驗室，開啟了科研生涯新篇章。

EVOLVEpro 進化方法示意圖

同年，美國互聯網公司Meta的AI蛋白質團隊ESM也在美國《國家科學院院刊》發表了首個生物的大語言模型ESM1b。緊跟AI研究發展的姜凱議敏銳地嗅到，機會來了。

這篇論文發表后不到三個月，姜凱議就測試了該團隊發布的第一代小型大語言模型ESM1。“盡管實驗效果并不理想，但已經能初步驗證如今研究思路的可行性。”

然而，正是由于模型表現不佳、AI風潮仍未興起，對AI的潛力了解有限的兩位導師起初認為，這項工作可能難以激發學術界的興趣，所以建議他專注基因編輯領域的課題。但姜凱議并未放棄，而是將其作為一個小課題，偶爾利用空閑時間進行研究。

直到博三那年，情況迎來轉機。AI研究領域迎來井噴式發展，AlphaFold、ChatGPT相繼問世，導師的態度也因大環境而發生了轉變，當初擱置的小課題再次被提上日程。

這一次，姜凱議終于得以全身心投入這個項目，將多年的研究構想付諸實踐。

“想法不值錢”，執行力才是答案

姜凱議無疑是幸運的。

做科研至今，他所參與的研究項目幾乎從沒有經歷過“流產”的陰霾。對此，他坦率地表示，“做科研，運氣永遠排在第一位。能遇到什么樣的導師或研究項目，80%的情況下和自身實力沒有關系。”

那么，運氣之外，是否還有其他關鍵因素在發揮作用呢？

當然有。在姜凱議看來，執行力就是最好的答案，而且是一個遠被低估的指標。

“有句話叫做‘Idea is cheap（想法不值錢）’。其實，想法并不稀缺，很多人都能想到同樣的解決方案，但重要的是如何執行這些方案，并在執行過程中不斷調整和完善。”

回溯姜凱議的科研經歷不難發現，無論是本科導師的青睞、跨學科的自學經歷，還是對研究構想落地的堅持，他一直保持著出色的執行力。而他博導的課題組更是一個執行力超強的團隊，并且有著獨特的“內卷”文化。

“初入課題組時，是組內一位來自瑞士的博士后指導我。他非常聰明，但同時也非常‘卷’。有時，我凌晨一兩點離開實驗室時，他還在忙。第二天早上9點，當我再次回到實驗室時，他甚至還沒回去休息。”姜凱議回憶說，“他的生活幾乎晝夜顛倒，但沒人逼他這么做，完全是因為他對自己的科研太感興趣了。”

此“卷”非彼“卷”，并不是迫于導師壓力，而是一種自發的科研激情和興趣所驅動的自循環系統。

在這個團隊中，每位成員都以極高的自我要求和執行力推動著研究進程。即使遇到不理想的實驗結果，他們也會迅速調整心態，重新投入實驗。“有時，9點鐘發現問題，10點鐘就會啟動新一輪實驗。雖然的確有些不利于健康，但我覺得這個氛圍非常難得。”姜凱議說。

堅持和追求高效執行力，帶來的不僅是持續產出的科研碩果，還有豐厚的獎勵回報。

2023年，兩位博導共同成立了基因編輯初創公司Tome Biosciences，并于同年獲得2.13億美元投資。姜凱議雖未入股，但以技術顧問的身份參與了公司的研發工作。他與兩位導師共同分享的7項專利為Tome Biosciences的產品開發提供了重要支持。

與此同時，姜凱議與妻子也迎來了一個新的小生命，正式晉升為“新手爸爸”。提及愛人，姜凱議心懷感激：“我的妻子承擔了很多。正是因為有她，我才能無后顧之憂地專心投入到科研工作中。”

姜凱議與妻子、女兒

談及未來，姜凱議表示自己明年5月即將博士畢業，目前還在考慮博士后的工作地點。“我還是想做科研，繼續優化現有的模型，并尋找一些臨床抗體，嘗試利用技術解決一些臨床中的痛點。”

*圖片均由受訪者供圖