打開重離子治癌的“黑箱”

　　重離子治癌作為一種先進的放射性治療手段，正以其獨特優勢改變著抗癌的版圖。研究發現，重離子在精準打擊癌細胞的同時，還能將對周圍正常組織的傷害降至最低，這在癌癥治療中是一次革命性的飛躍。盡管重離子治癌在臨床上屢獲佳績，但其背后的微觀機理一直是科學界尚未完全揭開的神秘面紗。

　　近期，中國科學院近代物理研究所（以下簡稱近代物理所）原子物理中心科研人員及合作者在重離子治癌微觀機理研究方面取得重要進展，首次發現重離子輻照生物分子體系引起的分子間能量及質子轉移等次級粒子倍增機制。該機制被認為是重離子治癌生物學效應優異的重要原因之一。近日，相關研究成果作為亮點論文發表于《物理評論X》。

　　微觀機理像一個黑箱

　　重離子，如碳離子、氧離子等，因其較大的質量和特殊的物理性質，成為治療癌癥的有力武器。它們在穿越人體組織時，能夠將大部分能量集中在射程末端，形成一個被稱為“布拉格峰”的能量釋放高峰。這一特性使得重離子可以像精確制導的導彈一樣，將致命的能量精準投送到癌細胞所在的位置，只對沿途的正常組織造成極小的損傷。

　　然而，重離子治癌的微觀機理像一個黑箱，科學家們只能從宏觀層面觀察到重離子輻照后癌細胞的死亡，卻無法清晰描繪出這一過程中生物體內發生的具體變化。

　　“重離子損傷一直是根據一種平均效應計算和理解的，因此對它的認知相對來說具有宏觀性。那么DNA損傷究竟是什么樣的分子機制造成的，實際上存在模糊的認識或者不清楚的地方。”論文通訊作者、近代物理所研究員馬新文說道。

　　盡管已有研究顯示，重離子束流在路徑上與水分子等相互作用產生的電子、氫氧根等次級粒子是造成細胞損傷的重要原因，但具體的分子間作用機制仍有待深入研究。論文通訊作者、近代物理所研究員許慎躍表示，揭秘重離子如何在微觀層面精準殺死癌細胞，及其為何比傳統的X射線、伽馬射線等殺傷力更強，是團隊研究的首要問題。

　　捕捉稍縱即逝的“魔法粒子”

　　這項最新研究的實驗依托蘭州重離子加速器冷卻儲存環和320千伏高電荷態離子綜合研究平臺開展。該平臺為科研人員提供了研究所需的高品質離子束流。

　　馬新文作了個形象的比喻：“我們利用反應顯微成像譜儀迅速、準確地探測末態電子和離子碎片，就像是在微觀世界中捕捉那些稍縱即逝的‘魔法粒子’。”

　　然而，重離子實驗的物理難度極大，生物分子大多處于液體或固體狀態，如何在不破壞高真空環境的前提下，產生可模擬機體組織的氣體靶，是一個非常棘手的問題。

　　為了深入探究重離子治癌的微觀機理，科研人員精心設計了一系列實驗。他們選取了DNA的基本結構單元——嘧啶分子作為模型，將其與水分子結合形成團簇，以此模擬生物體內的真實環境。

　　實驗團隊開發了先進的混合團簇源技術。這一技術能夠將固體或液體的生物分子通過加熱形成蒸氣，再利用載氣將蒸氣帶入反應成像譜儀中，形成嘧啶分子和水的混合團簇。

　　這一設計巧妙地將生物分子置于類似于人體組織的水環境中，又盡量保持體系簡單、易于實驗觀測，為研究重離子與生物體系的相互作用提供了合理又可行的條件。同時，通過這種方式，他們成功攻克了在高真空環境下進行生物分子實驗的難題。

　　“因為研究對象是生物分子，這是液體的狀態。我們把固體或者液體先通過加熱的方式讓它形成蒸氣，在這之后，團隊需要用氦作為載氣，先后通過實驗所需的嘧啶和水的蒸氣注入反應成像譜儀中和重離子碰撞。”許慎躍詳細地介紹了混合團簇源技術的原理和應用過程，“我們通過不懈努力，最終成功制備出實驗所需的水合嘧啶團簇。”

　　在這一過程中，最大的難題在于如何摸索出切實可行的實驗參數，從而產生實驗所需的團簇并控制它的大小。樣品溫度、載氣壓強等參數都會影響團簇的形成，需要一次次試驗摸索最佳條件。經過近兩年的努力，研究團隊終于得到了想要的結果，也證明了他們的方案是有效的。

　　為優化治療方案提供新思路

　　整個研究工作涉及實驗、理論計算和模擬等幾大塊內容。“我負責數據分析，工作量很大，原始數據就有幾百GB。從開始分析到得出初步結果大概需要幾周時間，但整個過程并非一帆風順。”論文第一作者、近代物理所博士生高岳回憶道，“例如，我們在進行數據分析時遇到了一個難題——由于電子的信息測量不全，無法直接得到電子的能量信息。”

　　就在高岳等人一度陷入困境時，導師許慎躍建議他們可以借助反阿貝爾變換的方法彌補這一缺陷。“這一方法果然奏效，我們最終成功還原出電子能譜，這在揭示衰變機制中起到了關鍵作用。”高岳說。

　　實驗結果顯示，重離子輻照之后低能電子產額顯著增加。結合分子能級計算和動力學模擬等理論手段的分析表明，這種增加是由水分子的內殼層電離誘發分子間級聯衰變引起的。內殼層電離的水分子會通過分子間庫侖衰變（ICD）將能量傳遞給嘧啶分子，引起嘧啶分子電離并釋放一個低能電子。這一過程會進一步誘發水分子之間的質子轉移，產生有殺傷力的羥基自由基（HO）。

　　通常認為，內殼層電離的水分子并不直接作用到DNA分子，而是通過自身解離的方式進一步衰變。而最新的研究發現，內殼層電離的水分子不僅會直接破壞DNA的結構，同時還在鄰近區域產生更多的低能電子和羥基自由基等有殺傷力的次級粒子，對DNA造成進一步傷害。

　　許慎躍指出：“這個級聯衰變過程就像是一場連鎖反應，不僅直接破壞DNA，還在它周圍產生了有殺傷力的粒子，使得DNA雙鏈同時被破壞的可能性大大增加。這種級聯過程的破壞性遠大于僅僅由水分子直接解離所造成的傷害。”

　　此外，與電子、X射線和質子等其他射線相比，重離子輻照引起水分子內殼層電離的比例顯著提升，意味著會有更多級聯反應發生，從而造成更大的破壞。

　　馬新文表示：“這一發現讓我們非常興奮。它揭示了重離子治療癌癥中的一種重要機制，即次級粒子的倍增效應。這一發現不僅有助于我們更深入地理解重離子治療的微觀機理，還為優化治療方案提供了新思路。”

　　許慎躍也補充道：“在投稿過程中，審稿人對我們工作的評價非常高，在提出詳細改進意見的同時，還有一位審稿人在審稿報告中祝賀我們所取得的成功。”