抗體偶聯藥物（ADC）淺析（一）

抗體偶聯藥物( antibody-drug conjugate，ADC) 是將單克隆抗體藥物的高特異性和小分子細胞毒藥物的高活性相結合，用以提高腫瘤藥物的靶向性、減少毒副作用。和傳統的完全或部分人源化抗體或抗體片段相比，ADC因為能在腫瘤組織內釋放高活性的細胞毒素從而理論上療效更高。和融合蛋白相比，它具有更高的耐受性或較低的副作用。ADC藥物對靶點的準確識別性及非癌細胞不受影響性，極大地提高了藥效并減少了毒副作用，備受醫藥研發領域人員的關注。

ADC結構

由于ADC藥物結構較為復雜，且不同ADC藥物設計之間存在較大的差異。即使同一靶點的不同藥物，由于識別位點、連接位點、連接子及所連接小分子的不同，其毒性的差異顯而易見。因此，評價ADC 藥物毒性之前，先要了解該ADC藥物的設計。

現在的ADC通常由一個完全人源化的單克隆抗體(mAb)、一個細胞毒藥物、一個合適的連接體和腫瘤細胞上特異性表達的抗原組成。該結構主要保持藥物的細胞毒性、靶向性和ADC在體循環中的穩定性。正確的選擇組合是成功研制ADC的關鍵^[1]。
 
 

圖1、ADC藥物結構示意圖^[2]

基本原理

ADCs藥物的靶向性來自其中抗體部分（antibody），毒性大部分來自小分子化藥毒物部分（payload），抗體部分也可以自帶毒性（ADCC與CDC）。抗體部分與毒素部分通過連接物（linker）互相連接。抗體部分與腫瘤細胞表面的靶向抗原結合（binding）后，腫瘤細胞會將ADC內吞（endocytosis）。之后ADC藥物會在溶酶體中分解（lysosomal degradation），釋放出活性的化藥毒物，破壞DNA或阻止腫瘤細胞分裂，起到殺死細胞的作用。理想化的連接物應該保持穩定所以不會導致靶外毒性（off-target toxicity），并且在細胞內高效釋放毒物。
 

圖2. Mechanism of antibody–drug conjugate (ADC) action. (A) An ideal antigen target for ADC therapy is accessible via the circulation. (B) Following antigen binding, (C) the antigen-ADC complex is rapidly internalised into (D) endosomal vesicles and is processed along the (E) endosomallysosomal pathway. (F) In this acidic and proteolytic rich environment, degradation occurs, (G)resulting in the intracellular release of cytotoxic compound.^[3]

主要靶點

靶細胞表面抗原通常會涉及到細胞的正常生長或增殖過程，一般是細胞表面蛋白、糖蛋白或多肽等。理想的抗原靶標應在靶細胞表面大量特異性的表達，而在正常組織或細胞表面表達有限或不表達，同時應具有一定的內吞速率以及有合適的內吞轉運途徑。目前在開發的ADCs幾乎全部覆蓋已確證的靶點，靶點的確定也基本決定了ADCs藥物的適應指征。

表1、 目前主要在研靶點及針對癌癥種類^[4]

ADC藥物的抗體選擇

單克隆抗體(mAb)治療可以說是血液病以及實體惡性腫瘤患者最成功的治療策略之一^[5]。ADC以抗體為基礎的治療方法通過改變抗原或受體功能、信號傳導、誘導補體依賴細胞毒性(CDC)或抗體依賴細胞毒性(ADCC)等多種機制發揮治療作用^[6]。雖然有超過20種單克隆抗體被批準用于癌癥患者的治療，但是在ADC藥物的研發中仍需要進一步的提高其有效性并降低其毒性^[7]。