復旦上醫團隊設計高效雙功能抗病毒候選藥物

發布時間：2025-02-07 18:09 原文鏈接：復旦上醫團隊設計高效雙功能抗病毒候選藥物

復旦大學上海醫學院研究員陸路、研究員孫蕾、教授姜世勃團隊，發現了ACE2受體誘導的冠狀病毒刺突蛋白早期融合中間態構象（E-FIC），并針對該中間態構象設計了高效、廣譜、兼具失活病毒和抑制病毒感染的雙功能抗冠狀病毒候選藥物。1月30日，相關研究發表于《細胞》。

在包膜病毒入侵宿主細胞的過程中，一些病毒能夠借助其表面蛋白介導其包膜與宿主細胞膜融合，進而將遺傳物質注入細胞開啟感染進程。膜融合是病毒建立感染的關鍵環節之一。在冠狀病毒家族中，這一環節由病毒表面刺突（S）蛋白介導完成。在膜融合起始階段，出現了一系列亟待解答的重要科學問題，并成為科學家們一直以來重點關注的焦點。

研究團隊發現，跨膜表達的S蛋白在受到ACE2蛋白胞外域的刺激后，能夠結合HR1抗體或其配體多肽EK1，而此時S1亞基還沒有脫落。在此基礎上，研究團隊發現并解析了一種高分辨率的早期融合中間態構象（E-FIC）。

在E-FIC中，S2亞基發生了構象轉變，其中HR1三螺旋結構彈出，S1亞基組成環狀結構結合在S2亞基的底部。在E-FIC S2亞基的HR1上結合著一段氨基酸序列，研究人員將其命名為中間態環——IL770。值得注意的是，S2’位點就位于IL770中，且突出于結合表面形成隆起，有利于蛋白酶的切割。

S蛋白結合ACE2受體后，S1亞基和S2亞基底部均向細胞膜方向旋轉，以初步拉近病毒膜和細胞膜距離，同時S1亞基中的RBD與S2亞基中的HR1之間的空間距離也被拉近。基于此構象，研究人員選用了經臨床試驗證明具有較好活性和安全性的RBD結合藥物候選（ACE2蛋白）和HR1的結合藥物候選（EK1多肽），設計出雙功能域串聯藥物候選，并證明了由5組連接子串聯的蛋白（AL5E）具有最佳靶點結合活性和廣譜性。該蛋白類抗病毒活性分子具有失活病毒和抑制病毒雙功能，且AL5E對其他使用ACE2受體的冠狀病毒均具有很好的抗病毒效果。

進一步地，研究團隊借助新冠病毒變異株BA.5.2和人冠狀病毒NL63感染小鼠的模型，分別對AL5E蛋白在病毒感染治療和病毒失活方面的效果展開了評估，發現AL5E能夠顯著降低小鼠肺臟中病毒載量。