抗菌藥物在慢性病患者中的不良反應

  隨著人口老齡化，慢性病已成為主要的疾病負擔。慢性病患者常需要同時服用幾種不同的藥物以控制病情，若再使用抗感染藥物，則更易出現各種不良反應。因此，應關注抗菌藥物在慢性病患者中應用時出現的不良反應。

    藥物相互作用可分為三類，即藥物與藥物相互作用（下表）、藥物與食物-飲料相互作用、藥物與疾病狀態相互作用。在慢性病患者中，這三種相互作用常相互聯系，難以獨立和區分。
 

    1.神經疾病
    中樞神經系統損傷可能導致結構改變或神經細胞興奮性異常。在既往有中樞神經系統疾病的人群中，亞胺培南/西司他丁更易誘發癲癇。重癥肌無力患者本身已存在神經肌肉接頭傳遞障礙，而氨基糖苷類具有神經肌肉阻滯作用，可削弱抗膽堿酯酶藥物的作用，使患者病情惡化。
    硫利達嗪、氟奮乃靜、利培酮、氯氮平、奧氮平、多賽平等或可延長Q-T間期，應避免與同樣具有延長Q-T間期作用的氟喹諾酮類合用。
    此外，在神經精神系統藥物中，還存在大量酶誘導劑（苯妥英、苯巴比妥等）、酶抑制劑（三環類抗抑郁藥物、吩噻嗪類藥物等）以及須經肝臟各種代謝酶代謝的藥物，在與抗菌藥物合用時應注意是否存在相互作用。、

    2.呼吸疾病
    茶堿類藥物常用于緩解慢性支氣管炎、哮喘、肺氣腫的喘息癥狀和支氣管痙攣，而這些疾病本身常伴有微生物感染，需要聯合應用抗菌藥物進行抗感染治療。
    茶堿主要經肝臟代謝酶CYP1A2、CYP3A4代謝。大環內酯類使茶堿代謝受抑制，清除率增加，出現如心律失常、胃腸不適、中樞神經興奮等茶堿毒性反應癥狀；某些喹諾酮類亦可抑制CYP1A2活性，造成茶堿類藥物濃度升高。

    3.心血管疾病
    口服青霉素、四環素、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、氯霉素可減少地高辛在腸道內的代謝，使地高辛在腸道吸收增加。由于地高辛的治療窗窄，這種相互作用可能引起地高辛中毒。
    氟喹諾酮類的格帕沙星、司帕沙星、莫西沙星、吉米沙星可能引起Q-T間期延長，這對已有Q-T間期延長或正在應用延長Q-T間期抗心律失常藥物（如胺碘酮等）的患者而言，發生致死性室性心律失常的風險更高。
    阿莫西林及氨芐西林可減少β受體阻滯劑的吸收。另外，β-內酰胺類抗菌藥物可導致血小板減少，從而可能增加應用阿司匹林、氯吡格雷等藥物時的出血傾向。

    4.消化疾病
    抗酸劑能改變胃內的酸性環境，可干擾受胃酸影響抗菌藥物的吸收。
    此外，抗酸劑中多含鎂、鋁離子，可與某些抗菌藥物（如米諾環素、氟喹諾酮類）發生螯合而干擾后者吸收。

    5.糖尿病
    甲氧芐啶/磺胺甲唑、四環素可抑制糖尿病治療藥物磺酰脲類自腎臟排泄，使低血糖發生率升高。氟喹諾酮類抗菌藥物（如加替沙星）可導致血糖異常（升高或降低），糖尿病患者應避免使用。

    6.腎臟疾病
    慢性腎功能不全患者靜脈大劑量使用青霉素類藥物或部分頭孢類抗菌藥物可能導致中樞神經系統毒性產生，表現為肌陣攣、癲癇甚至昏迷。例如，在腎功能受損患者中，亞胺培南/西司他丁更易引起癲癇；氨基糖苷類藥物的神經肌肉阻滯作用更易發生。
    此外，大部分抗菌藥物都經過腎臟排泄，因此腎毒性是許多抗菌藥物都具有的不良反應，使功能已不全的腎臟進一步受損。例如，甲氧西林和氨芐西林有誘發間 質性腎炎的傾向；氨基糖苷類抗菌藥物腎毒性較β-內酰胺類更強，因此不宜與其他具有腎毒性的藥物（如兩性霉素B）合用。
    腎病患者常使用利尿劑。除自身可影響腎功能外，強效利尿劑還可減少血容量、造成電解質紊亂，加重抗菌藥物的腎損害。因此，在使用呋塞米、依他尼酸時， 應注意監測腎功能。但有少部分抗菌藥物（如多西環素、阿奇霉素、司帕沙星等）用于腎功能不全的患者時，一般無須調整劑量。

    7.器官移植
    免疫抑制劑與抗菌藥物間的相互作用不僅可導致不良反應發生，還可導致免疫抑制不足或過度。
    例如，紅霉素、克拉霉素、氨基糖苷類或萬古霉素可增加環孢素和他克莫司腎毒性；大環內酯類抗菌藥物及部分抗真菌藥物可抑制肝臟藥物代謝酶，從而升高環孢素和他克莫司濃度。
    因此，服用免疫抑制劑的患者應盡量使用β-內酰胺類或氟喹諾酮類藥物。

    8.其他
    1）抗凝藥物
    華法林主要在肝臟經肝微粒體酶代謝，與多種干擾肝藥酶活性的藥物有相互作用。例如，大環內酯類抗菌藥多是肝藥酶抑制劑，可抑制華法林代謝，導致凝血酶原時間國際標準化比值（INR）升高；部分氟喹諾酮類對代謝酶CYP1A2有 抑制作用，降低華法林清除率，導致出血傾向；甲硝唑、甲氧芐啶/磺胺甲唑也能夠增強華法林的抗凝作用。口服氨基糖苷類抗菌藥物可使產維生素K和凝血因子的 腸道菌叢減少，而與華法林產生協同作用。因此，當接受華法林抗凝治療的患者聯合應用上述抗菌藥物時，應注意監測INR值。
    2）腫瘤化療藥
    此類藥物常引起多個器官系統（包括肝、腎、血液、骨髓、呼吸、神經系統等）的毒性反應，與抗菌藥物合用時可導致毒性反應增強。例如，甲氧芐啶/磺胺甲唑能增強甲氨蝶呤對骨髓、造血系統的毒性作用。甲氨蝶呤與替卡西林或哌拉西林合用，可導致血小板介導的出血。順鉑有腎毒性，與氨基糖苷類合用可使其耳、腎毒性均增強。
    3）痛風常用治療藥物
    別嘌醇與氨芐西林或阿莫西林合用可導致藥物性皮疹發生率增加。
    4）第二代抗組胺藥物
    因不易透過血腦屏障而成為臨床常用的抗過敏藥，但其對心律有不良影響，與酶抑制類抗菌藥物合用可促進不良反應的發生。其中，特非那定因可顯著延長Q-T間期而已很少被用于臨床。

    ■小結

    抗菌藥物的合理應用已成為國內外關注的熱點。慢性病患者普遍服用多種藥物，接受多種專業醫生的診治，受藥物相互作用產生不良反應的風險較大。當給予慢 性病患者抗菌藥物治療時，應考慮其所常用藥物與抗菌藥物間的相互作用，其疾病的病理狀態對藥物吸收、代謝、分布、排泄的影響，以及抗菌藥物與其他藥物相互 作用對疾病的影響。