新型個性化癌癥疫苗！可能讓更多癌癥病人受益

　　免疫療法是目前最有效的癌癥治療方法之一。其通過激活自身的免疫系統來高效地殺滅腫瘤細胞，并保存對腫瘤抗原的長期記憶，具有其他療法難以比擬的優勢。在眾多的癌癥免疫治療方法中，癌癥疫苗可以高效地觸發機體對癌癥抗原的免疫響應，同時毒副作用低，應用前景十分廣闊。令人失望的是，在過去一百多年的時間里，治療性癌癥疫苗只取得了十分有限的發展，僅有一例癌癥疫苗進入市場且其在臨床治療中的表現差強人意。時至今日，要想提高癌癥疫苗的治療效果，充分開發癌癥疫苗的巨大潛力，研發者就必須克服兩個巨大的挑戰：其一是精確地鎖定發生突變的腫瘤抗原，提高疫苗的特異性；其二是設計安全高效的載藥系統，使抗原和佐劑被準確地遞送到相應的免疫器官和細胞。近年來，以新生抗原（neoantigen）為基礎的個性化癌癥疫苗（personalized cancer vaccine）方興未艾，有望攻克抗原特異性的難題。而開發高效的并且可通用的遞送系統則成為癌癥疫苗開發中亟待解決的首要問題。

　　針對這一問題，瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）唐力課題組提出了新型無載體輸運的解決方案。在該方案中， 抗原和分子佐劑被作為單體，直接通過縮合聚合制備成疫苗聚合物。他們將多官能度的多肽型新生抗原/分子型佐劑（第一單體）與氧化還原響應性單體（第二單體）制備成直徑10-20納米的交聯縮聚物，既新生抗原表位縮聚物（PNE）疫苗。這種納米癌癥疫苗可以通過淋巴引流效應大量富集在淋巴結等免疫器官內，并在抗原遞呈細胞（APC）的還原性內環境中快速釋放抗原，促進新生抗原的交叉遞呈，從而極大地提升了機體的細胞免疫反應。在以小鼠為模型的動物測試中，PNE癌癥疫苗取得了極大的成功。目前，該研究已發表于美國化學會期刊《ACS Central Science》。與此同時，唐力團隊已將該技術申請ZL并與專注于新生抗原篩選的合作者一道建立了名為PepGene的初創公司，以期將PNE技術早日應用于臨床治療。

PNE癌癥疫苗治療機理

　　癌癥疫苗的遞送中的難題及其解決方案可以細分為以下兩個方面

　　1）胞外遞送。經皮下注射的癌癥疫苗要通過淋巴引流效應富集在以淋巴結為主的免疫器官內。淋巴結中的大量抗原遞呈細胞（APC）會攝取疫苗的有效成分，并通過腫瘤抗原遞呈激活可以殺滅腫瘤細胞的T淋巴細胞。傳統的癌癥疫苗多以可溶性的蛋白、多肽以及核酸作為主要成分，這類可溶性抗原體積小，分子量較低，接種后會迅速分散在血液中，并隨血液循環在短時間內被清出體內，難以有效地富集在淋巴結中。唐力課題組將富含氨基的多肽型抗原和雙端為N-羥基丁二酰亞胺活性酯的小分子單體聚合成尺寸可控的交聯縮聚物PNE，極大地提高了癌癥疫苗在淋巴結中的富集，同時增加了抗原遞呈細胞對疫苗有效成分地攝取。與此同時，通過加入分子型佐劑作為共聚單體，PNE還可以高效地實現抗原和佐劑的同時遞送。

　　2）胞內遞送。癌癥抗原一般通過內吞作用被抗原遞呈細胞攝取。為實現高效的癌癥免疫反應，癌癥抗原必須在內吞后“逃逸”出抗原遞呈細胞的內吞體（endosome），在細胞質中經溶酶體的處理后成為腫瘤特異性的抗原表位（epitope）并通過第一類主要tg 組織相容性復合體（MHC-1）被遞呈到抗腫瘤的主力免疫細胞即CD8 T細胞，這一過程所謂“抗原交叉遞呈”。在現實中，大部分多肽型抗原無法“逃逸”到細胞質，而是在內吞體中直接被裝配到第二類主要組織相容復合體（MHC-2），并遞呈給CD4 T細胞。PNE疫苗以含雙硫鍵的氧化還原響應性小分子作為第二單體，在抗原遞呈細胞內的還原性環境下，聚合物中的雙硫鍵會迅速斷裂，斷裂形成的巰基則進通過成環反應切斷聚合反應形成的酰胺鍵，將完整的抗原釋放出來。這類可控釋放有效地增強了抗原從內吞體中的逃逸作用，從而極大的提高了抗原交叉遞呈的效率，增強了CD8 T細胞的免疫反應。

　　與傳統遞送系統相比，PNE疫苗不僅提供了簡單易行且廣泛適用于個性化的多肽型新生抗原和分子型佐劑的疫苗遞送平臺，也通過抗原和佐劑的直接聚合省去了載體，在提高遞送效率的同時也避免了傳統載體可能引發的安全問題。

　　本文通訊作者為瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）唐力助理教授。唐力課題組長期招聘有志于免疫工程/腫瘤免疫學研究的免疫學、化學、高分子材料、納米藥物專業的博士生/博士后。