新型雙特異性抗體，有望成為對抗HER2陽性實體瘤的利器

　　針對HER2的靶向治療，是目前最成功的靶向治療之一，標志性的單克隆抗體類靶向藥曲妥珠單抗，已經廣泛應用于胃癌和乳腺癌的治療，且顯著延長了乳腺癌和胃癌患者的生存時間[1]。

　　HER2作為一種癌基因，在膽管癌、結直腸癌、膀胱癌、唾液腺癌、非小細胞肺癌中也存在基因過度擴增或者蛋白過度表達的現象[2]，然而單抗類靶向藥對乳腺癌和胃癌以外的腫瘤，治療效果卻差強人意[3]，因此還需要更多針對HER2靶點的創新藥物，當前各種新藥也在不斷涌現。

　　近日，由德克薩斯大學安德森癌癥中心Funda Meric-Bernstam教授領銜的研究團隊，在The Lancet Oncology發表了一項重要研究成果。該研究發現，HER2雙特異性抗體Zanidatamab在臨床治療中具有良好的耐受性，且治療HER2過表達或過度擴增的晚期腫瘤（以膽管癌和結直腸癌為主）患者，客觀緩解率可達37%[4]，提示Zanidatamab在胃癌和乳腺癌以外腫瘤的治療中初步療效良好。

　　Zanidatamab靶向HER2的細胞外結構域和二聚化結構域，可同時結合兩個非重疊的HER2表位ECD4（曲妥珠單抗靶向域）和ECD2（帕妥珠單抗靶向域），從而阻斷雙重HER2信號并消除細胞表面的HER2蛋白[5]。此外，Zanidatamab可抑制生長因子依賴性的腫瘤細胞增殖，還可激活抗體依賴性的細胞毒性、細胞吞噬作用和補體依賴性的細胞毒性[6]。

　　臨床前研究顯示，Zanidatamab在多種HER2過表達或過度擴增的腫瘤中，具有很強的抗腫瘤活性[5]，或可成功應用于膽管癌、結直腸癌等癌癥的臨床治療。

　　本次公布結果的臨床研究共分為兩個階段，即劑量遞增試驗和擴展試驗，分別用于確定Zanidatamab的最大耐受劑量和最佳治療劑量，并觀察Zanidatamab的初步治療效果。

　　在第一階段，共計46例患者（以胃癌和乳腺癌患者為主）被納入，并分為7個劑量組，最大劑量為30mg/kg（圖2）。在所有劑量組中，最常見的不良反應為腹瀉和輸液反應，發生率分別為52%和43%；僅7%的患者出現了3級不良反應，主要為關節疼痛、疲勞和低磷血癥、食欲下降和高血壓；在46例患者中，無一例出現嚴重不良反應。由此可見，Zanidatamab具有較高的臨床耐受性。

　　基于第一階段，研究人員確定了最佳治療劑量為20mg/kg（每兩周一次），為進一步確定此劑量下Zanidatamab的安全性并初步研究其治療效果，研究人員納入了86例HER2過表達的晚期癌癥患者（22例膽管癌或膽囊癌，28例結直腸癌和36例非小細胞肺癌、卵巢癌等其他癌癥）（圖3）。

　　在第二階段，腹瀉仍然是患者最常見的不良反應，且大部分不良反應均為1-2級，3級不良反應僅一例（腹瀉），因此按20mg/kg每兩周一次給藥的Zanidatamab，在臨床治療中具有很好的安全性，但其對膽管癌、結直腸癌等實體瘤的治療效果尚未可知。

　　在這86例患者中，共計83例患者可評估疾病緩解情況：膽管癌、結直腸癌和其他癌癥的客觀緩解率（ORR）分別為38%、38%和36%，總體ORR為37%；膽管癌的中位緩解持續時間（DoR）為8.5個月，結直腸癌為5.6個月，其他癌癥為9.7個月，部分患者緩解持續時間大于一年（圖4）。

　　此外，所有患者的中位無進展生存期為5.4個月（95% CI: 3.7-7.3），其中膽管癌為3.5個月（95% CI: 1.8-6.7），結直腸癌為6.8個月（95% CI: 3.5-7.8），其他癌癥為5.5個月（95% CI: 3.6-8.3）。

　　在83例可評估緩解情況的患者中，有63例（76%）患者腫瘤縮小（圖5），其中14例曾接受過曲妥珠單抗或帕妥珠單抗的治療，膽管癌中1例，結直腸癌中3例，其他腫瘤中10例（圖6）。由此可見，Zanidatamab不僅適用于除胃癌及乳腺癌以外的癌癥，而且有望用于經HER2單抗治療后的患者。

　　總之，這項研究發現HER2雙特異性抗體Zanidatamab對乳腺癌和胃癌以外的癌癥也具有很好的治療效果，且安全性較高，而據剛剛公布的消息，Zanidatamab已取得治療HER2過表達或過度擴增膽管癌的臨床2b期關鍵試驗成功，治療的客觀緩解率達到41.9%，且中位DoR超過一年，相關適應證有望基于該研究結果獲批。

　　目前國內也同期開展了Zanidatamab治療晚期HER2陽性乳腺癌或胃/胃食管連接處腺癌的III期臨床試驗（CTR20210237），有望為Zanidatamab的臨床應用提供更為充分的證據，也期待這項研究能夠傳來新的好消息。