新策略制備抗抑郁藥物

　　日前，南京工業大學柔性電子（未來技術）學院教授付振乾團隊與鄭州大學教授化學學院魏東輝團隊合作，探索手性催化新模式，利用氮雜環卡賓（氮雜環卡賓是一種手性催化劑）對內酰亞胺類底物的活化去對稱化，成功實現了單一手性中心的精準構建。該策略得到的產物可簡潔高效轉化為抗抑郁藥物R構型的咯利普蘭，展示了該策略的潛在應用前景。成果近日發表在《自然—通訊》上。

　　手性是自然界存在的一種普遍現象。通俗地講，手性就像人的左手和右手一樣，成鏡像關系，對稱但不完全重合。由于生命體本身就是手性環境，例如，核酸、蛋白質和糖類都是手性的，因此“左手”和“右手”手性分子的生理活性不甚相同，甚至性質完全不同。例如，在二十世紀中期歐洲發生的“反應停”事件中涉及的鎮靜藥物沙利度胺有一個手性中心。其中，一種構型具有鎮靜作用，另一個構型不但沒有效果還會導致胎兒致畸。

　　“我們想要達成的目標，就是通過改變催化劑的構型，使用手性催化劑，經過一系列反應，最終選擇性地得到‘左手’構型或者‘右手’構型中的一種，這也就是所謂的利用手性催化構建出‘單一鏡像的手性化合物’，從而‘取其精華，去其糟粕’，制備出某些實用的化合物。”南京工業大學碩士研究生、論文第一作者胡周莉解釋說，所謂手性催化，又叫不對稱催化，是指在手性催化劑的作用下，使生成的“左手”或“右手”構型分子過量。

　　據論文通訊作者、南京工業大學教授付振乾介紹，氮雜環卡賓作為最重要的有機小分子催化劑之一，被廣泛應用于有機合成中，尤其是不對稱催化領域。近年來，雖然氮雜環卡賓的催化取得了長足的發展，但催化模式涉及的底物仍主要集中在醛、烯醛和酯。“我們團隊在前期研究工作的基礎上，利用氮雜環卡賓對內酰亞胺類底物的活化去對稱化，成功實現了單一手性中心的精準構建。在手性氮雜環卡賓催化下，成功實現了4-取代（以及4,4-二取代）戊二酰亞胺與醇去對稱開環反應，高效、選擇性可控地制備了一系列結構多樣的4-酰胺基酯。”

　　團隊的這一方法具有反應條件溫和（室溫條件下就可以進行反應）、底物普適性好（新策略將反應底物由傳統的醛、烯醛和酯等擴展到了內酰亞胺類）、幾乎不產生副產物等特點。“經過DFT計算（即計算機輔助的量化計算），我們還對反應機理進行了詳細的探討。計算結果表明，高立體選擇性源于C-H···O氫鍵和C-H···π相互作用。”付振乾表示。

　　該策略得到的產物，經過簡單幾步，即可簡潔、高效地轉化為抗抑郁藥物R構型的咯利普蘭等，從而展示出該策略潛在的廣泛應用前景。