新藥開發無間道：來自毒品的新藥

　　今天英國制藥公司 GW Pharmaceuticals 宣布 FDA 受理了其大麻二酚（CBD）液體制劑 Epidiolex 用于罕見癲癇病 Lennox-Gastaut 癥（LGS）和 Dravet 綜合癥的上市申請。這個申請是優先審批，PDUFA 日期為明年 6 月 27 日。另外今天強生發表了其右旋氯胺酮的一個二期臨床結果，每周鼻腔給藥三個劑量右旋氯胺酮都比安慰劑顯著緩解抑郁癥狀，量效關系明顯。這個產品的三期臨床結果有望在明年第一季度公布。

　　藥源解析：氯胺酮是個 60 年的老藥， 2000 年左右耶魯科學家發現低劑量（<1 毫克 / 公斤）、短時間（<1 小時）輸注氯胺酮可以快速緩解抑郁癥狀，并且療效持續時間遠遠超過藥物半衰期。但是靜脈滴注使用不方便，所以強生和當年的 Turing 都開發了鼻腔給藥的新劑型。氯胺酮是個消旋體，強生這個產品是其中一個對映體。這種用對映體延長產品壽命的辦法在 80-90 年代很流行，但現在沒什么人做了。其它機構支持的消旋氯胺酮三期臨床也會明年結束。

　　氯胺酮抗抑郁機理相當復雜，主流看法是抗抑郁來自 NMDA 部分激動劑活性，但是很多其它理論、如活性代謝產物等也有一定實驗根據。2006 年 Baxter 的一個高管和西北大學的一個教授根據 NMDA 假說共同成立了 Naurex，并找到了一個新型 NMDA 受體激動劑 rapastinel，后被艾爾健 5.6 億收購。Rapastinel 和右旋氯胺酮都已經獲得 FDA 突破性藥物地位。

　　雖然大麻作為藥物使用已有上千年歷史，但并未被 FDA 批準，其公開身份還是一個毒品。早在 19 世紀就有人用大麻治療癲癇，很多大藥廠 100 年前（pre-FDA 時代）都有大麻產品線。CBD 是大麻上百種活性成分中的一個主要成分，但并沒有另一個主要成分四氫大麻二酚（THC）的愉悅、至幻作用。去年 CBD 先后在 LGS 和 Dravet 這兩個超級難治、超級痛苦的癲癇三期臨床顯示療效，令這類患兒和家屬看到一線希望。如果上市將是真正來自毒品的藥品。

　　所有藥物都有毒副作用，但顯然毒品也可能有治療作用。大麻和氯胺酮都是常見毒品，如果使用時間足夠長，毒品中也能發現藥品。另一個有希望的 Dravet 藥物是 Zogenix 的低劑量氟苯丙胺制劑 ZX008。氟苯丙胺雖然曾經是個上市減肥藥，但后來證明是個毒性大于療效的半毒品。Sage 的別孕烯醇酮類似物雖然不是毒品，但可能同時治療癲癇和抑郁。遺憾的是雖然別孕烯醇酮衍生物在不同抑郁人群產生顯著療效，但對在重度癲癇三期臨床失敗。除了有些蛋白有多種功能外，一個重要因素是所謂的網絡藥理學。選擇性是一把雙刃劍，有益和有害的藥理作用通過選擇性較差的藥物聯系在一起，令藥物的江湖出現很多無間道的灰色地帶。去粗取精、明辨是非的評價和優化系統對新藥發現至關重要。