新路徑！結直腸腫瘤早期無創便捷高效診斷

　　結直腸癌是導致全球癌癥患者死亡的“元兇”之一。早期發現與診斷結直腸癌，對提高患者生存率至關重要。然而，傳統的結腸鏡檢查方法因其侵入性和高昂成本，難以在大規模篩查中廣泛應用。

　　昆明醫科大學第一附屬醫院孫楊教授、繆應雷副院長團隊，近期攜手香港中文大學于君教授、南京醫科大學沈洪兵院士團隊及上海百趣代謝組學技術研究中心杜杰研究員團隊，揭示了腺瘤發生到結直腸癌發展過程中的關鍵代謝物及早期診斷生物標記物，為結直腸癌的預防、早期發現和治療提供了全新視角和科學依據。這一研究成果，以封面文章發表在國際期刊《腫瘤細胞》上。

　　大規模篩查呼喚無創便捷診療手段

　　腺瘤通常是腺上皮發生的一種良性包塊。

　　“從長在結腸、直腸上長出腺瘤，進展到結直腸癌，其實是一個長期且復雜的過程。”論文第一作者、昆明醫科大學第一附屬醫院教授孫楊介紹，腺瘤作為良性腫瘤，可能經過數年甚至十年以上逐漸發展。在此過程中，腺瘤細胞發生異型增生，逐漸導致細胞形態和功能異常。

　　而結直腸癌的病程，涉及遺傳、環境、微生物及代謝等多個層面的相互作用，發病機制復雜且多變。

　　傳統上，結腸鏡檢查是目前人們認知中結直腸癌診斷的金標準。這種檢查雖然準確率高，但成本高、侵入性強，不利于在大規模篩查中應用。因此，尋找無創、便捷、高效的早期診斷手段，一直是結直腸癌研究領域的熱點和難點。

　　長期從事腸道微生態學和腸道疾病臨床研究的孫楊、繆應雷團隊，經過多年探索，將目光鎖定在一個“新工具”上。

　　20世紀90年代中期發展起來的代謝組學，是繼基因組學和蛋白質組學之后新近發展起來的一門學科，通過對細菌代謝產物的深入研究，可以判斷機體是否處于正常狀態。近年來，代謝組學在疾病診斷、預后評估及藥物研發等領域展現出巨大潛力。

　　“此項研究中，我們基于代謝組學技術，通過大規模隊列樣本的收集與分析，就是想摸清楚結直腸癌發生發展過程中，細菌代謝物的變化規律及其功能意義。”孫楊說，研究團隊將關注點放在血漿和糞便這兩種易于獲取的樣本，以期發現反映結直腸癌早期病變的生物標記物。

　　在樣本收集與分組環節，研究團隊精心設計了包含四個獨立隊列的樣本收集方案，共收集了來自1251名參與者的血液和糞便樣本，其中包括422例結直腸癌患者、399例結直腸腺瘤患者以及430名健康對照者。“這些樣本不僅涵蓋了疾病的不同階段，還確保了結果的廣泛適用性和可靠性。”論文通訊作者繆應雷說。

　　代謝組學流程圖

　　探索功能驗證機制，創新構建診斷模型

　　代謝組學的研究方法中，一種方法稱作代謝物指紋分析，通過比較不同血樣中各自的代謝產物以確定其中所有的代謝產物，來了解識別不同化合物的特征；另一種方法是代謝輪廓分析，研究人員假定了一條特定的代謝途徑，好做更深入的研究。

　　“我們利用先進的代謝組學技術，整合了血漿和糞便的代謝組學數據，利用大規模非靶向或靶向代謝組學分析，從多個獨立中心收集了包含健康人群、結直腸腺瘤患者和結直腸癌患者的血漿和糞便樣本。”繆應雷介紹，通過與健康對照組的比對和對全樣本的深入分析，他們捕捉到油酸和別膽酸這兩種關鍵代謝物的蹤跡，并發現在結直腸癌病程進展中，它們似乎分別扮演著一邪一正的角色。

　　“我們發現油酸在結直腸癌中顯著富集，而別膽酸則呈現消耗趨勢，這是一個值得特別關注的現象。”孫楊說。為進一步驗證這些代謝物的功能意義，研究團隊展開了體內實驗和細胞系驗證，進一步闡釋了這些代謝物的功能。研究團隊在結直腸癌細胞系、患者來源的類器官以及小鼠模型中進行了深入的功能實驗。

　　“結果表明，油酸通過與特定的受體結合，激活相關信號通路，可促進腫瘤生長。”繆應雷解釋說，而別膽酸則通過與另一受體結合，則抑制了對應的信號通路，從而抑制腫瘤生長。“這一發現，不僅揭示了代謝物在結直腸癌進展中的具體作用機制，也為后續的早期診斷標志物研發提供了重要靶點。”

　　基于已鑒定出的差異血漿代謝物，研究團隊利用LASSO算法、隨機森林和邏輯回歸等多種機器學習算法，構建了用于結直腸癌早期診斷的分類模型。通過比較不同模型的數值，研究團隊發現，在區分結直腸癌與健康受試者方面，血漿代謝物組表現出更高的診斷性能。

　　“這些新發現，不僅刷新了人們對結直腸癌代謝機制的認識，也為結直腸癌的早期診斷、預防和治療提供了創新策略。”文章通訊作者于君說，將來不用做結腸鏡檢查，只需采一管血樣，就可作出準確的初篩。

　　本項研究工作流程示意圖

　　無創診斷推動精準醫療發展

　　我們知道，早期的結直腸癌，如未能及時發現和治療，腫瘤可能進一步擴散到肝臟、肺部等遠處器官，形成晚期結直腸癌。因此，了解腺瘤到結直腸癌的進展過程和原理，對于預防和早期發現結直腸癌變得格外現實、格外重要。

　　“與傳統的結腸鏡篩查不同，這項新的研究，通過整合血漿和糞便代謝組學，首次全面揭示了腺瘤-結直腸癌進展過程中的代謝物變化規律及其功能意義。”繆應雷說，特別是油酸和別膽酸這兩種關鍵代謝物的發現，為解析結直腸癌的發病機制提供了新的視角和線索。

　　記者了解到，通過三方獨立驗證隊列的確認，研究團隊所建立的包含17個血漿代謝物生物標記物的診斷模型，具有成本低、操作簡便、患者接受度高等優點，能為結直腸癌的無創、便捷、高效的早期診斷提供有力支持。

　　“針對油酸等促癌代謝物的干預措施，可能有助于抑制結直腸癌的發生和發展；而別膽酸等抗腫瘤代謝物的進一步研究和開發，則可為結直腸癌的治療提供新的候選藥物。”文章共同第一作者，香港中文大學深圳研究院教授張翔進一步解釋說，這些代謝物作用機制的揭示，為結直腸癌的預防和治療策略創新提供了新的思路和靶點，不但為疾病的早期發現和治療贏得寶貴時間，還有望在未來顯著降低結直腸癌的發病率和死亡率。

　　“隨著代謝組學研究的不斷深入和技術的不斷進步，基于代謝物的精準醫療策略正逐漸成為現實。”孫楊表示，未來，這些研究成果有望推動結直腸癌精準醫療的發展，為患者帶來更加個性化和有效的治療方案。