昆明動物所揭示毒素受體博弈對食物鏈結構影響的機制

　　食物鏈的結構，即由捕食者與被捕食者形成的連鎖關系，通常由動物的體重、力量、速度以及智力決定。生物毒素是產毒動物的一大進化創新，產毒動物的出現對食物鏈的結構產生了影響，決定食物鏈結構的傳統因素在產毒動物存在的生境中變得不再具有決定性(PNAS 2018)。生物毒素是產毒動物捕食獵物(PNAS 2018； PNAS 2013)、防御掠食者(Nat Commun 2015； Sci Adv 2017； Nat Commun 2019)、應對競爭所使用的高效生化武器。產毒動物通過利用這些生化武器“以小博大”，常常在食物鏈中處于高級消費者的地位(PNAS 2018)。因此，在產毒動物存在的食物鏈中，生物毒素通過與響應受體的博弈實現共同進化，而博弈的結果直接決定了食物鏈的結構(PLoS Biol 2018)。例如，蝎子是典型的肉食性產毒動物，通過其強大的毒液系統進行捕食或防御(Toxins 2015； Sci Adv 2017)，使它們在食物鏈中往往作為高級消費者通過食物鏈來調控其他動物的種群數量及分布。有趣的是，雖然擁有如此強大的生化武器，蝎子并非是所在食物鏈的頂級捕食者，暗示了生物毒素并非總是毒素-受體博弈的優勝方。

　　7月19日，中國科學院昆明動物研究所賴仞研究組、圣路易斯華盛頓大學崔建民研究組和浙江大學楊帆研究組合作，在National Science Review上在線發表了題為Molecular game theory for a toxin-dominant food chain model 的研究論文，以蝎子參與食物鏈結構的形成與演變為研究范式，從分子水平揭示了食物鏈內在分子博弈的現象和規律，討論了毒素-受體博弈結果對食物鏈結構和捕食關系產生的重要影響。

　　研究人員以蝎毒BmK-M9為代表，概括性地描述了α毒素與其受體肌肉鈉通道（Nav1.4）的高度親和力。在大部分物種的Nav1.4上，α毒素以幾乎不可逆的方式結合獵物（昆蟲或小型哺乳動物）的Nav1.4并抑制鈉通道的快失活，導致持續的神經沖動和肌肉強直，控制了獵物的運動系統從而麻痹獵物。借助嵌合體構建、單分子熒光標記、分子互作結構模擬等技術，研究人員發現，產生這種高親和力的原因是α毒素和Nav1.4可以形成兩對分子間作用力（42Y-1432K，62K-1428D）。同時，α毒素可以與細胞膜結合，進一步加強了α毒素和Nav1.4相互作用的效率。研究者在Nav1.4第四結構域的電壓敏感元件上標記了一個單分子熒光，發現α毒素阻滯了該結構域在膜電位變化時的運動，進而阻斷了Nav1.4快失活門控，產生持續開放的現象。這個精巧的蛋白-蛋白相互作用極大程度地影響了食物鏈的結構，使蝎子成為從昆蟲綱到哺乳綱動物的威脅。

　　有趣的是，研究人員發現一些食蝎兩棲類無尾目在食物鏈中處于比蝎子更高等的捕食地位，它們高度耐受蝎毒，在捕食蝎子的過程中不發生運動系統的異常。基于上述的分子相互作用原理，研究人員揭示了食蝎的蛙類自身Nav1.4關鍵殘基（1432K-E）的突變，使α毒素無法與其結合并發揮作用。受體的進化賦予食蝎蛙類抵御蝎毒的能力，巧妙化解了蝎子的生化武器。該研究還提示，類似毒素-受體共同進化和相互博弈的機制和動態變化構成了產毒動物食物鏈演化的最基本元素。

　　昆明動物所博士李博文、陸先翠、羅雷和圣路易斯華盛頓大學博士Jonathan R Silva為文章共同第一作者。昆明動物所研究員賴仞、楊仕隆，圣路易斯華盛頓大學教授崔建民和浙江大學教授楊帆為文章的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金、中科院先導專項、云南省的支持。

α毒素與其受體的進化博弈結果決定了蝎子所在食物鏈的結構