昆明植物所完成傣藥燈臺葉5類新藥臨床前研究

燈臺葉藥材與膠囊

　　傣藥燈臺葉“可清熱化痰止咳，用于痰熱阻肺所致的咳嗽，咯痰，及慢性支氣管炎，百日咳見上述證候者”。被收載于《云南省藥品標準》（1974版）、《中國藥典》（1977版）。目前，國內生產和銷售的燈臺葉制劑存在臨床服用量大、效果不夠理想等問題。在云南省自然科學基金重點項目、重點新產品開發計劃、中國科學院西部新藥行動計劃、科技部支撐等項目支持下，中國科學院昆明植物研究所、云南省藥物研究所歷經5年，完成了燈臺葉5類新藥臨床前研究全部工作，通過了云南省食品藥品監督管理局現場考核，獲國家食品藥品監督管理局正式受理（受理號：CXZL1000007滇，CXZL1000008滇）。

　　項目全面研究了燈臺樹各部位的化學成分，分離鑒定了85個化合物，其中有3個新穎骨架生物堿，分別被2007，2008年Natural Products Reports列為熱點化合物“Hot off Press”。經過多次的藥理活性篩選試驗，發現單萜吲哚生物堿為燈臺葉中止咳、平喘、祛痰、抗炎、鎮痛的主要有效部位，鴨腳樹葉堿（Picrinine）為其中主要有效物質。主要藥效學實驗表明燈臺葉堿對甲型流感病毒鼠肺適應株（FM1，H1N1）在體內、體外有明顯抑制作用，能明顯降低H1N1接種試驗小鼠的死亡率和肺病變程度，使其生存周期明顯延長，其抑制流感病毒的最小有效劑量為12.5mg/kg。

　　初步藥理作用機制研究表明：燈臺葉堿及Picrinine能明顯抑制醋酸所致小鼠的扭體性疼痛和甲醛的Ⅱ相疼痛反應，而對熱板致痛和甲醛的I相疼痛無明顯抑制作用，說明其鎮痛機制與中樞無關，與抑制外周的炎性介質有關；燈臺葉堿及Picrinine對小鼠腎上腺指數及維生素C含量無明顯影響，對角叉菜膠足腫脹和氣囊炎癥灌洗液中的PGE2有明顯抑制作用，能減少NO和MDA的生成、增加SOD的活力，提示抗炎作用與垂體-腎上腺素軸的調節無關，與抑制炎性遞質COX，5-LOX的釋放有關。燈臺葉堿及Picrinine，對氯化鉀、乙酰膽堿、組織胺誘發的離體氣管平滑肌收縮均有明顯抑制作用提示其平喘作用可能與抑制平滑肌細胞的外鈣內流、內鈣釋放及蛋白激酶C(PKC)信號傳導系統有關。燈臺葉堿及Picrinine對電刺激貓喉上神經咳嗽閾值的提高有作用趨勢而無統計學差異，提示鎮咳以外周為主，兼有較弱的中樞性。

　　安全性評價表明，燈臺葉堿小鼠灌胃急性毒性LD50相當于臨床擬用劑量的2740倍，最大耐受量相當于臨床擬用劑量的1100倍；燈臺葉堿以相當于臨床擬用量的2000倍劑量經口給藥Beagle犬1次，無動物死亡。一般藥理學實驗結果未見燈臺葉堿對實驗動物神經系統、心血管系統和呼吸系統的影響。長期毒性試驗結果表明連續經口給予Beagle 犬和大鼠燈臺葉堿13 周，停藥恢復4 周，各指標檢查均無異常。提示臨床擬用劑量的60 倍以下為安全劑量范圍。

　　燈臺葉新藥臨床前研究在Organic Letters等SCI刊物發表論文7篇，國內核心刊物論文4篇，申請ZL3項，已授權1項。