未來藥物研發的六大走向

　　一個藥企的投資方向、研發重點和開發策略既要強調創意，也要關注市場的變化，還需隨時吸取同行成功的經驗和失敗的教訓，并根據科學進展和臨床結果進行調整，在回顧過去的同時探討市場的發展趨勢。日前，IMS Health發布的2013年醫藥市場的統計數據顯示，美國醫藥市場受主付方影響較大，新藥開發有效區分現行治療標準日趨重要。從數據可以看出，在全球新藥研發中，適應癥藥物、孤兒藥、專科疾病等領域的研發已發生明顯變化，而大眾疾病領域受熱程度則有所降低，治療終點明確藥物的競爭力將倍加明顯。有分析指出，這些情況或也將成為今后藥物研發的走向。

　　支付方主導作用增大

　　從IMS Health發布的數據可以看出，在所有未支付的處方藥當中，約三分之二的處方是因為醫保拒絕支付被取消，其中最主要的拒絕原因是醫生的處方沒有嚴格按照監管部門批準的適應癥覆蓋范圍，以及患者沒有優先使用仿制藥而非品牌藥等；另外三分之一是患者因各種原因不愿使用，這些數據和逐年提高的仿制藥使用率和日益降低的品牌藥支出相吻合。由此可見，支付方對未來醫藥市場尤其是醫藥的定價和銷售影響越來越大。

　　據了解，美國的公共醫療保健費用自上個世紀五十年代開始迅速增長，使政府和社會保障機構不堪重負，因此美國國會早在1979年就開始責成其技術評定局對公共醫療費用進行成本效用分析，限制使用一些療效一般但價格高昂的藥品。英國的國家衛生和保健研究院（NICE）更根據臨床療效和價格兩個因素制定新藥使用指南，并以此為依據拒絕支付多款新藥。所以，在將來的新藥開發活動中，和現行治療標準的“有效區分”越來越重要，否則很難承受來自政府、醫保、醫生甚至患者的多重壓力。

　　適應癥藥物市場有變

　　在2013年，抗腫瘤、降糖、精神病、呼吸系統以及止疼等前五大類藥物持續占據醫藥銷售的重要份額，分別為279、243、238、204和187億美元，總和達到醫藥銷售總額的三分之一。和2012年相比，抗凝血和調脂藥物的銷售大幅下滑，分別下降了22%和21%。治療精神病、呼吸系統、降血壓、多動癥等疾病藥物的銷售也有所降低。一直以來，主要適應癥藥物都持續占據銷售的半壁江山，但從數據來看，部分領域變化較大。

　　具體而言，在治療阿爾茨海默癥、抑郁、焦慮、精神分裂、帕金斯式癥等疾病領域，藥物開發并沒有重大進展。因為這些疾病的復雜性限制了人類對這些疾病的認識，這類新藥開發不僅耗時耗力，而且只是輕微改善療效或安全性的藥物已經無法得到藥監和支付部門的認同。所以，大部分大藥廠已經開始遠離這些投入和回報不成比例的領域。相反，在2013年，治療多發性硬化癥、自身免疫和腫瘤等專科適應癥藥物倒為銷售額的增長貢獻了68%，共68億美元，甚至成為讓醫保費用上漲的重要原因。

　　孤兒藥比例明顯增加

　　2013年在美國開始銷售的36個新分子實體（NME）當中，有17個是孤兒藥，比2012年上市的孤兒藥多出一倍以上。而過去5年中美國FDA一共批準了53個孤兒藥，也幾乎是前五年的一倍。未滿足的治療需求和提高患者的生活質量是促使監管部門批準孤兒藥的主要原因。如干粉吸入式妥布霉素（tobramycin）是治療囊性纖維化（CF）銅綠假單胞菌（PA）的首個干粉吸入式抗生素，解決了之前需要復雜的存儲和管理條件的霧化器治療。每天一次注射的短腸綜合征的藥物teduglutide解決了之前的每天長達12小時靜脈注射液和腸外營養，明顯地提高了患者的生活質量。每天注射兩次的Signifor的上市，代表著庫欣病的治療向前跨越了一大步，用于治療那些因無法手術治療的因皮質醇在體內生產過剩引起的良性垂體瘤。凝血酶原復合物Kcentra被批準用于因使用如抗凝血藥物華法林等引起的大出血的解藥，處理因為必要使用抗凝血因子時因大出血造成的緊急事件。

　　相比重磅藥物聚集的大眾藥物，孤兒藥通常針對基因變異單一的患者群，更容易觀察到明顯的療效。再加上很多罕見病無藥可用，藥監和支付部門也更愿意批準和支付高額藥價，這使很多孤兒藥都成了大產品，比如很多孤兒藥收費高達20-30萬美元/年，這樣的藥物只要5000病人就可以達到10億美元的年銷售額。在無可用藥物和高藥價這兩個主要因素的引誘下，大量研發資本將會持續流向罕見病藥物的開發。再加上多種疾病從分子生物學角度被進一步分組、細化，這些患者亞群的人數越來越少，導致未來開發更多的孤兒藥。

　　漸遠離大眾疾病領域

　　資料表明，在2013年上市的只有7個屬于全新機制的創新藥，和前一年的11個相比有所減少。由于新藥的開發活動和銷售有長達十多年的滯后，所以這個結果并不表明今天創新藥開發活動的降低。相反，因為監管部門和支付方對已知作用機理新藥開發的要求日趨嚴格，全球制藥巨頭已經漸漸離開me-too藥的開發領域，投資的重心越來越向全新機制的創新藥方向偏移。

　　另外，在過去的一年里針對大眾常見病的研發活動也逐漸減少。究其原因，一方面因為現在大多常見病已有一些有效藥物，而只是輕微改善療效或安全性的藥物已經無法得到藥監部門的承認。另一方面因為大眾疾病患者人群的背景復雜，通常需要大型的臨床實驗才能驗證其療效和安全性。所以這類開發十分耗時耗力，且達到注冊要求的臨床實驗動輒幾億美元的藥物，令大藥廠也感到力不從心。

　　除此之外，這些藥物對應的通常是慢性病領域，藥物的安全性門檻更高。如現在的糖尿病和減肥藥物必須排除心臟病風險，而這類費用高昂的安全性實驗通常是在本來已經很昂貴的療效實驗之外的附加要求，再者，大眾疾病通常有多種藥物選擇，除非療效、安全性和給藥的便攜性遠遠優于現有療法，否則無法獲得支付方的認可，而這些都導致此類新藥開發的投資和回報不成比例。

　　專科疾病份額持續提高

　　受到經濟危機的重創，美國經濟雖然開始復蘇，但依然處于較低水平的增長。而公共醫療的保健費用卻一直處于極高的水平，政府、保險公司和社會保障機構早已不堪重負，無法承受更高的醫療費用。所以未來醫藥市場還會持續低迷，在保證消費總額相等的同時趨向追求格局的變化，達到健康需求和衛生資源供求矛盾的平衡。所以盡管和2012年相比，2013年因ZL懸崖給美國醫藥市場的影響要小得多，從2012年的290億美元降至2013年的190億美元，再加上因藥價上升而得到的40億美元的額外收益，但為醫藥支付的總額還是處于和2012年幾乎同等的水平。總的趨勢是支付方對那些有多種選擇的藥物收費還會進一步壓榨，余額用于支付那些療效很好但價格更高的優質藥品。

　　因此，在醫療花費增長緩慢的壓力下，藥企必須用高品質的產品去爭奪有限的資源。換言之，高品質/高藥價的支付模式加上醫療花費總量相對恒定的現實決定了價值平庸的藥物將被擠出藥品市場。有限的醫療預算會被少數真正有價值的藥品所瓜分，這個大趨勢將對未來制藥工業的項目選擇產生深遠影響。

　　治療終點明確藥物

　　競爭力明顯

　　和2012年相比，全球醫藥銷售額在2013年增長了4.5%，從前一年的8746億美元增長到2013年的8571億美元。不同治療領域的藥物花費及增長率和美國相比類似，但抗生素、降血壓、止疼以及皮膚用藥等銷售額的次序差別較大。比如抗生素從美國銷售額的排名第14位一躍成為全球銷售額第5位，這和發達國家對抗生素使用的嚴格控制一致。在銷售額占前10名的處方藥當中生物藥和小分子藥平分秋色，各占5個。中樞神經類藥物的銷售額和2012年相比持續走高，占有全球銷售額前10名當中的兩個。當然，這并不表明CNS類藥物研發活動的成功，相反，如上所說的，止痛、抑郁、焦慮、精神分裂、帕金斯式癥幾乎沒有什么太重要的進展，而以前這些所謂重磅炸彈藥物聚集的領域如今已經是門可羅雀。

　　受到來自中國、印度、巴西、和俄羅斯市場的帶動，未來全球醫藥市場的增長將繼續高于美國，IMS Health預測到2017年全球銷售額將逼近12000億美元，尤其是中國醫藥市場在未來的三年里平均增長將高達14%-17%。在如此龐大的全球市場中，由于各地區監管、文化、消費習慣、醫生水平等復雜因素的影響，不可能每個戰略都適合所有市場，因此，部分產品尤其是治療終點明確的藥物如抗癌藥會在全球市場有相對一致的表現，不少產品會在不同市場有截然不同的競爭力。總的來說，藥品的區域化既是機會也是挑戰。