武漢大學等團隊發現急性腎損傷進展的調控新機制

　　急性腎損傷（AKI）的發病率和死亡率很高。腎損傷分子-1（KIM1）在腎小管損傷后顯著上調，并作為各種腎臟疾病的生物標志物。然而，KIM1在AKI進展中的確切作用和潛在機制仍然難以捉摸。

　　2023年7月17日，武漢大學鄭凌、華中科技大學黃昆及陳紅共同通訊在Nature Communications 發表題為“A renal YY1-KIM1-DR5 axis regulates the progression of acute kidney injury”的研究論文，該研究報道腎小管特異性敲除Kim1可減輕順鉑或缺血/再灌注誘導的雄性小鼠急性腎損傷。在機制上，在AKI上下調的轉錄因子陰陽1（YY1）與KIM1的啟動子結合并抑制其表達。

　　損傷誘導的KIM1與死亡受體5（DR5）的ECD結構域結合，后者通過促進其多聚化來激活DR5和下游caspase級聯反應，從而誘導腎細胞凋亡并加劇AKI。合理設計的多肽阻斷KIM1-DR5與相互作用表現出對AKI的腎保護作用。總之，該研究揭示了YY1-KIM1-DR5軸在AKI發生發展中的作用機制，為進一步探索其作為治療靶點提供了新的思路。

　　急性腎損傷（AKI）以腎小球濾過率（GFR）急劇下降為特征，導致高發病率和死亡率。每年約有1330萬患者新診斷為AKI患者，導致170萬人死亡。此外，AKI未完全恢復的患者容易發生慢性腎臟病（CKD）和最終不可逆的終末期腎病（ESRD）。

　　腎損傷分子-1（KIM1）是一種跨膜糖蛋白，屬于T細胞免疫球蛋白和粘蛋白結構域。在結構上，KIM1 由免疫球蛋白可變Ig-like（Ig V） 結構域、粘蛋白結構域、跨膜結構域和胞質結構域組成。KIM1主要在腎臟中表達，在受傷的腎小管中急劇上調。因此，KIM1被認為是腎損傷的敏感和特異性生物標志物，已被FDA批準用于評估腎毒性。然而，關于損傷時KIM1顯著上調的潛在機制的信息有限，闡明其在損傷中的作用將有助于闡明AKI發病機制。

　　腎小管凋亡是腎損傷的病理特征。動物模型和臨床數據表明腎小管細胞凋亡在AKI進展中的關鍵作用。此外，幾種腎保護劑通過減少腎小管凋亡來改善AKI。同時對兩個凋亡基因Bax和Bak進行腎小管特異性敲除，減弱腎小管凋亡并改善AKI。由死亡受體5（DR5）的多聚化啟動的細胞凋亡導致Fas相關死亡結構域（FADD）的募集以誘導死亡信號傳導復合物（DISC）的形成，從而導致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)級聯反應。在AKI中KIM1是否調節細胞凋亡，尤其是DR5介導的細胞凋亡尚不清楚。

　　該研究表明腎小管特異性敲除Kim1可以緩解順鉑和缺血再灌注損傷(IRI)誘導的AKI的進展。KIM1受轉錄因子陰陽1（YY1）負調控；損傷后，上調的KIM1通過促進多聚化結合并激活DR5，從而加重腎細胞的凋亡并加劇AKI。合理設計阻斷KIM1和DR5相互作用的多肽對AKI具有保護作用。總之，該研究報道了腎小管特異性Kim1敲除緩解了順鉑和腎損傷性AKI，揭示了YY1-KIM1-DR5軸在AKI進展中的作用，該研究也通過靶向YY1-KIM1-DR5軸為AKI的治療提供了概念驗證。