驅動染色質拓撲關聯結構域形成關鍵因素獲揭示

　　華南農業大學教授劉柏平團隊與香港科技大學講師常富杰、華南師范大學教授羅瓊團隊合作，首次揭示染色質物理特性中的DNA壓縮密度是驅動染色質拓撲關聯結構域形成的關鍵因素，為理解基因組三維結構形成機理提供了全新視角。近日，相關成果發表于美國《國家科學院院刊》（PNAS）。

　　“DNA壓縮密度——染色質3D結構”預測模型的示意圖。研究團隊供圖

　　基因組三維結構為基因表達提供了物理平臺，其動態調整確保了細胞在不同發育階段和功能狀態下能夠精準執行生物學任務。研究發現，在真核細胞的間期細胞核中，基因組三維結構的單元是拓撲關聯結構域。拓撲關聯結構域一般覆蓋千到百萬堿基的染色質區域，其內部具有較強的相互作用，而邊界區域則常富集有cohesin和CTCF等蛋白。

　　拓撲關聯結構域邊界具有絕緣作用，能夠阻隔不同拓撲關聯結構域之間的相互作用，即能有效阻斷異常的增強子-啟動子接觸，從而維持正常的基因表達調控。因此，拓撲關聯結構域形成機制一直是生命科學關注的核心問題之一。

　　當前，學界普遍認為由cohesin介導的環擠壓過程是拓撲關聯結構域形成的主要機制。眾多發表在頂級期刊如Nature、Science和Cell等的研究都致力于觀察環擠壓模型描述的生物化學過程。遺憾的是，該過程尚未在體內直接觀察到。這導致環擠壓模型的關鍵參數（如cohesin的擠壓速度和停留時間）需要人為設定，并在不同細胞類型中不同，這使得預測基因組三維結構動態變化的問題具有挑戰性。

　　在國家自然科學基金等項目的資助下，劉柏平團隊成員、華南農業大學博士后孟露明等人提出了“染色質的物理壓縮狀態主導了拓撲關聯結構域邊界的形成”這一新觀點。為了驗證這一假設，他們開發了使用ATAC-seq和DNase-seq等染色質可及性數據參數化DNA壓縮密度的新算法，自編了能在全基因尺度上模擬染色質折疊的分子動力學軟件，得到了首個“DNA壓縮密度——三維結構”預測模型。

　　該模型特點為：首先無需預設參數，僅利用實驗可測的染色質可及性數據量化DNA壓縮密度；其次高預測精度，成功重構人類基因組中60%以上的拓撲關聯結構域邊界；最后動態追蹤能力，首次預測了T細胞早期分化中關鍵拓撲關聯結構域邊界的實時變化。

　　該項工作建立了染色質物理特性與染色質三維結構之間的聯系，為理解染色質三維結構形成機制提供了全新的視角。同時，也為利用染色質可及性數據預測全基因組拓撲關聯結構域結構提供了可行的技術路徑和方法，有望突破現有研究中關于預測染色質三維結構動態變化的技術瓶頸。

　　該模型將可能成為解析染色質三維結構與基因調控之間內在聯系，以及探索細胞分化和病理狀態下基因組三維結構變化的重要工具，為生命科學和醫學健康領域的相關研究提供更加精準的理論和方法支持。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2418456122