武田Alunbrig新適應癥在美國進入優先審查

　　武田（Takeda）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理其提交的一份補充新藥申請（sNDA）并授予了優先審查。該sNDA尋求批準擴大Alunbrig（brigatinib）的使用，用于一線治療變性淋巴瘤激酶陽性（ALK+）、轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。FDA已指定處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2020年6月23日。Alunbrig是新一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），旨在靶向和抑制ALK基因改變。

　　Alunbrig一線治療的sNDA，基于III期ALTA-1L研究的結果。該研究在先前沒有接受過ALK抑制劑治療的ALK+局部晚期或轉移性NSCLC患者中開展，比較了Alunbrig與Xalkori（crizotinib，克唑替尼）用于一線治療的療效和安全性。2019年11月在新加坡舉行的2019年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）亞洲大會上公布的最新數據顯示，在25個月的長期隨訪中，與Xoliris相比，Alunbrig顯著降低了疾病進展風險、并顯著降低了基線腦轉移患者的疾病進展風險，同時也顯著改善了患者生活質量。這些數據進一步增強了Alunbrig在ALK+NSCLC一線治療中相對于Xalkori的優勢。

　　具體而言，根據研究調查員的評估，經過兩年多的隨訪，在入組研究時間點疾病已擴散至大腦（存在基線腦轉移）的新診患者中，與Xalkori相比，Alunbrig將疾病進展或死亡風險顯著降低了76%（HR=0.24，95%CI:0.12-0.45）。此外，在所有患者（意向性治療[ITT]群體）中，與Xalkori相比，Alunbrig將疾病進展或死亡風險降低了57%（HR=0.43，95%CI:0.31-0.61）。

　　ALTA-1L研究的結果由兩個獨立的審查機構——研究調查員和一個盲法獨立審查委員會（BIRC）進行評估，并報告了兩種評估的結果。在第二次中期分析的數據截止點（2019年6月28日），BIRC評估的無進展生存（PFS）主要終點的風險比（HR）為0.49（95%CI:0.35-0.68，對數秩p＜0.0001），與Xalkori相比，Alunbrig將疾病進展或死亡風險降低了51%。

　　來自長期分析的額外數據顯示，接受Alunbrig治療的新診患者，無論基線檢查時是否存在腦轉移，都能獲得治療受益。而腦轉移是病情首次進展最常見的部位之一，與生活質量差相關。

　　——經BIRC評估，在基線腦轉移患者中，Alunbrig在腦內表現出高度而持久的治療反應，與Xalkori相比具有更高的療效，并且在這些患者中觀察到PFS曲線的早期分離：（1）在具有基線腦轉移的患者中，Alunbrig將顱內疾病進展或死亡風險降低69%（HR=0.31，95%CI:0.17-0.56）、中位顱內PFS為24個月，而Xalkori為5.6個月。（2）在基線時具有可測量腦轉移患者中，Alunbrig治療患者的確認客觀緩解率（ORR）為78%，Xalkori治療患者中為26%。（3）在基線時具有可測量腦轉移的確認應答患者中，Alunbrig治療的中位顱內緩解持續時間（DOR）尚未達到（95%CI:5.7-NE），Xalkori治療患者為9.2個月。

　　——Alunbrig在25個月的長期隨訪中顯示了一致的總體療效（意向性治療[ITT]患者群體）：（1）根據BIRC評估，Blunbrig治療患者的中位PFS為24.0個月（95%CI:18.5-NE），Xalkori治療患者為11.0個月（95%CI:9.2-12.9）。（2）根據BIRC評估，Blunbrig治療患者中確認的ORR為74%、Xalkori治療患者中確認的ORR為62%。（3）根據BIRC評估，Alunbrig治療患者的中位DOR尚未達到（95%CI:19.4-NE），Xalkori治療患者的中位DOR為13.8個月。

　　——對新診ALK+NSCLC患者生活質量（QoL）也進行了評估，結果顯示，Alunbrig治療患者的健康相關生活質量（HRQoL）有顯著改善：（1）與Xalkori相比，Alunbrig顯著推遲了總體健康評分（GHS）/QoL評分發生惡化（評分惡化≥10分）的時間（中位推遲：27個月 vs 8個月）。（2）與接受Xalkori治療的患者相比，Alunbrig治療的患者GHS/QoL改善的持續時間顯著延長（尚未達到 vs 12個月）。（3）Alunbrig還推遲了疲勞、惡心嘔吐、食欲減退、情緒和社交功能等多個子量表的惡化時間和改善持續時間。

　　該研究中，Alunbrig的安全性概況與現有的美國處方信息基本一致。目前，Alunbrig尚未被批準用于一線治療。

　　在全球范圍內，肺癌是癌癥死亡的主要病因之一，據估計每年有180萬人確診肺癌。NSCLC是最常見的肺癌類型，約占所有肺癌病例的85%。ALK是在NSCLC中發現的第2個治療靶點，存在于大約3%-5%的NSCLC患者中，尤其是不吸煙的年輕腺癌患者。這些患者的ALK基因往往會與其他基因產生融合，生成ALK融合蛋白，這一突變會導致腫瘤生長。

　　Xalkori是由輝瑞研發的全球首個ALK靶向治療藥物，該藥的上市極大地改變了晚期ALK+NSCLC患者的臨床治療，但病情惡化往往不可避免，當腫瘤對Xalkori無響應后，患者鮮有治療方案。Alunbrig的活性藥物成分為brigatinib，這是一種新一代的ALK抑制劑，能夠抑制ALK以及ALK融合蛋白，從而抑制腫瘤的生長。

　　Alunbrig的活性藥物成分為brigatinib，該藥由Ariad制藥公司發現，武田于2017年2月耗資52億美元收購Ariad，獲得這款產品。在美國，Alunbrig于2017年4月獲FDA加速批準，用于接受Xalkori治療后病情進展或不耐受的ALK+轉移性NSCLC患者的二線治療。之前，FDA已授予brigatinib治療對Xalkori耐藥或不耐受的ALK+NSCLC的突破性藥物資格，同時也被授予治療ALK+NSCLC、ROS1+和EGFR+NSCLC的孤兒藥資格。