氨積累太多，效應性T細胞死得快？

9月11日，《自然-細胞生物學》發表了華中科技大學黃波教授團隊有關T細胞死亡的研究成果。研究發現，CD8+ T細胞激活的過程中細胞內氨逐漸積累最終導致T細胞死亡。據悉，這一獨特死亡方式的分子機制，為異己抗原清除后效應性T細胞快速死亡這一基本免疫學現象提供了全新解釋。

論文截圖

CD8+初始T細胞在受到抗原刺激后分化為效應性細胞，95%以上效應性T細胞在抗原被清除后快速死亡，這一過程稱為T細胞收縮。效應性T細胞死亡對維持免疫穩態，避免自身免疫反應意義重大。  

然而，效應性T細胞的具體死亡方式和機制一直是免疫學領域未解之謎。黃波課題組長期專注于T細胞代謝調控的研究，前期研究發現，酮體-糖異生-糖原代謝通路能夠啟動磷酸戊糖途徑來清除細胞內ROS，從而實現CD8+T細胞記憶的形成與維持，并通過活躍的尿素循環降低細胞內氨的濃度以促進記憶性T細胞的長久存活。

黃波告訴《中國科學報》，氨是氨基酸脫氨而產生，人體主要利用肝臟的肝實質細胞將自身產生以及血液來源的氨轉變為尿素，從而對氨進行解毒。當肝臟功能衰竭時，氨不能夠被有效清除，血氨進入神經細胞，并導致肝性腦病。盡管氨對細胞有毒性現已清楚，但氨如何誘導細胞損傷的機制并未闡明。

研究團隊發現，隨著CD8+效應性T細胞激活時間的延長，細胞內氨逐漸累積。外來抗原被清除后，效應性T細胞內氨迅速增加，導致細胞快速死亡。與記憶性T細胞不同，效應性T細胞低表達尿素循環關鍵限速酶氨基甲酰磷酸合成酶-1（CPS1），無法通過尿素循環將氨轉化為尿素排出細胞外。而過表達CPS1或使用氨清除劑能夠顯著減少效應性T細胞死亡，提示氨的累積可能是觸發CD8+效應性T細胞死亡的重要因素。

事實上，CD8+效應性T細胞在激活過程中需要利用谷氨酰胺代謝為細胞的生長和增殖提供前體物質。在效應性T細胞增殖活躍的早期階段，效應性T細胞利用谷氨酰胺代謝產生的氨，快速進入合成代謝途徑，避免了細胞內氨的濃度升高。

然而，在效應性T細胞的晚期階段，細胞增殖逐漸停滯，而此時谷氨酰胺代謝產生的氨，在細胞內累積。

據黃波介紹，氨是一種弱堿性分子，其生成在線粒體內完成。新生的氨離開線粒體偏好性地進入一種酸性細胞器即溶酶體內，與氫離子H+結合生成銨根離子NH4+，導致溶酶體pH值升高及其功能受損。之后，胞漿中的氨不再流向溶酶體，而是返流回線粒體，導致線粒體損傷。受損的線粒體可通過自噬途徑進行自我清除，但溶酶體pH值的升高，抑制了自噬溶酶體的酶解，阻礙了對損傷線粒體的清除，最終導致效應性T細胞的死亡。

此外，在T細胞過繼治療的研究中，研究團隊還發現腫瘤微環境中過繼的CD8+效應性T細胞內氨逐漸積累。通過抑制谷氨酰胺代謝或過表達CPS1降低T細胞內氨水平，可以顯著提高T細胞在腫瘤微環境中的存活，并增強其抗腫瘤效應。

“這些發現不僅從代謝角度深入揭示了效應性T細胞死亡的機制，還為T細胞抗腫瘤治療提供了新的思路和潛在的臨床應用價值。”黃波說，未來團隊將針對氨這一以往未被重視的細胞內源性毒性分子開展更加深入的探究，以期解開一些長期難以被回答的疾病癥狀和現象，并對合理飲食提供科學解釋。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41556-024-01503-x