湖北理工發表Nature子刊文章：去泛素化酶的重要新作用

　　研究團隊通過多種蛋白質組學手段，系統性挖掘了USP14的底物靶蛋白，闡明了USP14在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中的作用機制。

　　蛋白質翻譯后修飾(Post-Translational Modification, PTM)在生命體基因表達、信號通路轉導以及細胞分裂等基本進程中均具有十分重要的作用。蛋白質泛素化(ubiquitination)作為一種常見的蛋白質翻譯后修飾，是一個可逆的過程。蛋白質的泛素化修飾過程是通過多酶級聯反應將泛素結合到靶蛋白上，而蛋白質的去泛素化則是通過去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)將泛素分子與蛋白質分開。蛋白質的泛素化和去泛素化過程在體內構成了動態的平衡，目前認為是腫瘤、神經退行性疾病等許多重大疾病的重要藥物靶標。

　　USP14是與蛋白酶體結合的主要去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)之一，目前認為其主要功能是防止體內蛋白質被錯誤泛素化，從而參與調控蛋白降解過程，多項研究證明其在神經系統功能調控及腫瘤發生發展中具有重要作用，而且已有多個針對此靶點的小分子抑制劑用于抗腫瘤藥物研發。

　　在一項最新研究中，來自湖北理工學院，中科院上海藥物研究所和復旦大學中山醫院的研究人員發表了題為“Proteome-wide analysis of USP14 substrates revealed its role in hepatosteatosis via stabilization of FASN”的文章，通過多種蛋白質組學手段，系統性挖掘了USP14的底物靶蛋白，闡明了USP14在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中的作用機制。

　　當前人類基因組中據推測大約編碼了98種去泛素化酶，其中去泛素化酶USP14通過與蛋白酶體19S調節顆粒中的Rpn1可逆的結合，極大地增強了其去泛素化作用。近年來的研究表明，去泛素化酶USP14在信號通路轉導、神經系統功能以及腫瘤發生發展等中具有重要作用，而且已經有很多針對該靶點的抗腫瘤藥物研究并取得了一定的成果。然而，USP14是否還參與其它的生理病理過程，目前還不清楚。

　　在這篇文章中，研究人員合作發現肥胖小鼠的USP14蛋白表達顯著增加。他們利用穩定表達和敲除USP14的細胞系，通過大規模蛋白質-蛋白質相互作用組學，定量蛋白質組學以及泛素化組學的聯合運用，以及生物信息學的綜合分析發現，甘油三酯合成關鍵酶——脂肪酸合成酶（FASN）是USP14的靶分子之一。

　　之后，研究團隊進一步研究發現UPS14基因敲除小鼠的FASN表達水平降低，但通過靜脈注射使USP14過表達之后，可以增加小鼠FASN蛋白水平，還可以使肝臟和血漿中甘油三酯水平升高，增加肝臟脂質沉積。同時，USP14沉默可以改善脂肪肝與胰島素敏感性。綜合而言，肥胖小鼠USP14表達增高，可以使FASN泛素化水平降低，使FASN蛋白穩定性增高，使甘油三酯合成增加，最終造成NAFLD水平增高。

　　這項研究工作揭示了泛素化酶USP14在脂肪肝發生發展中的重要新機制，并提示其作為治療脂肪肝和相關代謝性疾病的潛在藥物靶標。