牛磺酸缺乏是元兇？研究揭示胃癌“雙重耐藥”新機制

消化系腫瘤整合防治全國重點實驗室、空軍軍醫大學西京醫院樊代明院士團隊深入解析患者藥物治療前后的腫瘤免疫微環境，發現牛磺酸缺乏是導致腫瘤免疫逃逸和耐藥復發的重要原因，揭示了化療和免疫治療“雙重耐藥”的新機制。北京時間4月1日，該研究成果在線發表在《細胞》。

胃癌是我國高發的惡性腫瘤，盡管化療、分子靶向治療以及近年來出現的免疫治療有效延長了胃癌患者生存，但耐藥依然是胃癌治療面臨的重大挑戰。由于胃癌耐藥的分子機理尚不完全清楚，臨床仍然缺乏有效的預防和干預手段。研究深入解析了胃癌患者藥物治療前后的腫瘤微環境，率先發現牛磺酸轉運體SLC6A6在胃癌耐藥組織中高表達，是患者預后的獨立危險因素，可作為預判胃癌耐藥和疾病進展的新標志物。揭示了一條由胃癌細胞通過SLC6A6競爭性攝取牛磺酸誘發CD8+ T細胞內質網應激促進ATF4轉錄的新途徑，闡明了牛磺酸缺乏狀態下CD8+ T細胞中ATF4介導免疫檢查點表達和耗竭失能的新機制。研究首次報道了牛磺酸“促進免疫缺陷鼠腫瘤生長，抑制免疫健全鼠腫瘤生長”的現象，發現補充牛磺酸能夠特異性增加腫瘤浸潤CD8+ T細胞的數量和抗腫瘤細胞因子分泌，并提出了牛磺酸的抑癌作用取決于其對CD8+ T細胞的影響而不是對腫瘤細胞直接抑制的新觀點。發現了胃癌細胞中由化療藥引發SLC6A6升高的調控軸，為“免疫治療在多線化療后療效降低”的臨床現象提供了確切的機制解釋，并為化療和免疫治療耐藥提供了新的干預靶點

據了解，團隊后續將進一步推動科學發現的臨床轉化，探索SLC6A6等分子作為胃癌療效判斷與復發監測標志物和治療靶點的臨床價值。團隊發現牛磺酸與化療或免疫治療藥物聯用能協同發揮抗腫瘤效果，目前已在空軍軍醫大學國家消化系統疾病臨床研究中心發起了針對局部晚期胃癌患者和新輔助治療胃癌患者的2項隨機對照臨床研究，初步結果顯示牛磺酸聯合化免治療的干預策略具有良好的臨床應用前景。