特殊蛋白或能促進癌癥發生并抑制機體對疾病的免疫反應

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Cell Biology上的研究報告中，來自德克薩斯大學MD安德森癌癥研究中心的科學家們通過研究發現，一種參與對微生物免疫反應的特殊蛋白或能促進癌癥發生并抑制機體對疾病的免疫反應。對肺癌小鼠模型進行研究后，研究人員發現，當被生長因子激活（而不是先天性免疫機制激活），TANK結合激酶1（TBK1）及其銜接蛋白TBK結合蛋白1（TBKBP1）就會促進腫瘤發生。

圖片來源：NIH

　　研究者Shao-Cong Sun說道，這項研究中我們首次發現證據表明，在癌細胞中TBK1能夠介導免疫抑制過程，這就表明，靶向作用TBK1不僅能抑制腫瘤生長，還能促進機體的抗腫瘤免疫力。最近有研究表明，敲除肺癌小鼠模型（KRAS所驅動）機體中的TBK1就能明顯降低腫瘤的數量和尺寸，而敲除人類肺癌細胞系中的TBK1則能促進程序性細胞死亡并抑制腫瘤生長。

　　在一系列實驗中，研究者發現，TBK1和TBKBP1能夠形成一種生長因子信號軸，其能激活mTORC1促進腫瘤發生，這種通路包括由TBKBP1將 TBK1招募到蛋白激酶C-theta (PKCθ)，其通過一種名為CARD10的支架蛋白來完成，能夠促進PKCθ激活TBK1。為了檢測蛋白質的治療潛能，研究人員利用藥物氨來呫諾(Amlexanox)來治療KRAS驅動的肺癌小鼠，氨來呫諾是一種被FDA批準用來治療特定口腔潰瘍的藥物，最近這種藥物被認為能作為一種TBK1抑制劑，給小鼠注射該藥物后能使其機體肺部腫瘤的數量和尺寸明顯降低。

　　KRAS驅動的癌癥往往對免疫反應耐受，但研究者發現，氨來呫諾能夠致敏腫瘤以阻斷免疫T細胞上的CTLA-4檢查點；敲除KRAS驅動的小鼠模型機體中的TBK1就能增加小鼠肺部中CD4輔助T細胞效應器和CD8細胞殺傷性T細胞的頻率，在其它小鼠模型中進行的相似實驗也能夠降低小鼠機體中免疫抑制的骨髓衍生抑制細胞的水平。研究人員還發現，TBK1能促進糖酵解反應，并增加PD-L1的存在，PD-L1是腫瘤細胞的一種特殊蛋白，其能通過連接細胞表面名為PD-1的蛋白來關閉對T細胞的攻擊。

　　利用氨來呫諾和抗CTLA-4免疫療法進行治療就能刺激小鼠模型機體的免疫反應并降低腫瘤的尺寸；研究者Sun說道，我們還將繼續對小鼠模型進行研究分析不同類型免疫細胞中TBK1的信號功能，同時還將利用臨床前癌癥模型評估TBK1的治療潛能。目前藥物氨來呫諾在臨床試驗中被批準用于治療2型糖尿病和肥胖，其并沒有進行癌癥相關的臨床試驗，后期研究人員將基于臨床前的研究結果開展相應的臨床試驗，包括確定是否藥物氨來呫諾能幫助抵御多種癌癥類型。