導讀：三陰性乳腺癌在分子驅動因素和免疫性狀方面表現出異質性。我們之前將三陰性乳腺癌分為四種亞型：管腔雄激素受體 （LAR）、免疫調節型、基礎樣免疫抑制（BLIS）和間充質樣（MES）。本研究，我們旨在評估基于亞型的療法在三陰性乳腺癌一線治療中的療效和安全性。
2024年1月9日，由復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授、王中華教授、江一舟教授、范蕾教授臨床科研團隊領銜完成的一項研究成果“Optimising first-line subtyping-based therapy in triple-negative breast cancer (FUTURE-SUPER): a multi-cohort, randomised, phase 2 trial”，以快速通道發表于國際腫瘤學頂級期刊《The Lancet Oncology》（IF:51.1），是復旦大學附屬腫瘤醫院產醫融合發展的又一項標志性成果。研究強調了使用基于分子亞型的潛在臨床益處 三陰性乳腺癌患者的治療優化，提示 進一步臨床研究的途徑。3期隨機臨床試驗評估 基于亞型的方案的療效目前正在進行中。
https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanonc/PIIS1470-2045(23)00579-X.pdf
研究背景
01
與其他乳腺癌相比，三陰性乳腺癌是一種高度侵襲性和具有挑戰性的臨床亞型。化療仍然是轉移性三陰性乳腺癌的主要治療方法。近十年來，聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑、抗體-藥物偶聯物和免疫檢查點抑制劑的出現為轉移性三陰性乳腺癌提供了新的治療選擇。3期KEYNOTE-355試驗已將帕博利珠單抗（一種免疫檢查點抑制劑）和化療聯合作為PD-L1陽性轉移性三陰性乳腺癌的一線治療標準，然而，只有約38%的三陰性乳腺癌患者患有PD-L1陽性腫瘤，因此化療仍然是PD-L1陰性人群的主要治療方法。這些數據凸顯了轉移性三陰性乳腺癌患者對新型治療策略的迫切需求。
治療三陰性乳腺癌的主要挑戰之一在于腫瘤的分子異質性，導致現有治療方法觀察到的反應和結果不一致。已經為三陰性乳腺癌提出了各種分子亞型系統，例如Lehmann系統，利用基因表達譜來區分不同的三陰性乳腺癌亞型。這些模型增強了我們對三陰性乳腺癌分子特征的理解，并促進了臨床研究，但它們的臨床效用仍然有限。
醫院乳腺外科主任兼大外科主任邵志敏說，近年來，我們臨床科研團隊基于“復旦分型”，為了進一步驗證“復旦分型”的臨床價值，挖掘潛在治療靶點，開展名為“FUTURE”的系列前瞻性臨床研究項目。醫院副院長江一舟教授表示，基于“復旦分型”的“FUTURE”系列重磅研究成果接連問世，一項名為“FUTURE-C-PLUS”研究在一線免疫調節性型患者中獲得高達81.3%的客觀緩解率。為此，邵教授帶領轉化和臨床團隊于2020年開始了一項名為“FUTURE-SUPER”的臨床試驗。
“FUTURE-SUPER”臨床試驗發布最新重磅臨床研究結果
02
歷時兩年多，研究團隊完成臨床試驗的139位患者入組。入組患者為轉移性三陰性乳腺癌或無法接受手術三陰性乳腺癌患者。研究團隊依據患者的亞型和基因組生物標志物檢測結果，分為5個治療臂，并將入組患者隨機分成“白蛋白結合型紫杉醇”標準化療組，和接受傳統聯合靶向或免疫藥物的精準治療組。
研究顯示，在為期22.5個月的中位隨訪期內，精準治療組患者的中位無疾病進展生存期為11.3個月，相比傳統化療組的5.8個月，延長了5.5個月。這其中，免疫調節型的患者是精準治療方案中無疾病進展期生存期增幅最大的一批患者，中位無疾病進展生存期達到15.1個月，比傳統化療延長了8.6個月，這是目前全球最佳的生存獲益。
該研究團隊披露，這其中有一名年輕的三陰性乳腺癌患者是該研究的最大獲益者。2019年10月，她在外院接受右乳癌改良根治術，術后病理診斷三陰性乳腺癌，IIA期。術后，她完成8療程化療，最后一次化療時間為2020年3月。2021年4月，經隨訪發現，她的雙肺和淋巴結轉移，肺穿刺病理顯示乳腺來源的轉移，檢測后發現屬于三陰性乳腺癌“復旦分型”中的免疫調節型（IM型）。該患者于2021年4月入組了FUTURE-SUPER研究，進入精準治療組，接受“白蛋白紫杉醇+卡瑞利珠單抗+法米替尼”治療，10療程后改為卡瑞利珠單抗+法米替尼維持治療至今，現在腫瘤已經完全消退，治療時間長達33個月。
目前，患者已恢復高質量生活，工作和生活均已回歸正軌。
此外，基底樣免疫抑制型和間質型的患者在接受精準治療后，比傳統化療生存期延長5.2個月。“這一結果打破了靶向治療在三陰性乳腺癌治療中的瓶頸和限制。”乳腺外科范蕾教授表示，研究成果非常讓人振奮，精準治療組的疾病客觀緩解率高達80%，顯著高于傳統化療組的44.8%，且毒性可控，無嚴重不良反應。
意義和展望
03
據了解，FUTURE-SUPER是第一個也是規模最大的平臺研究，該研究顯示分子亞型和基因組測序指導的精準治療作為轉移性三陰性乳腺癌患者的一線選擇，具有令人鼓舞的無進展生存期、客觀緩解率和良好的安全性。
這些發現代表了對三陰性乳腺癌精準治療的創新研究。與之前針對特定基因的研究相反，只有一小部分篩選患者可以入組，這種模式將整個三陰性乳腺癌人群分為四種亞型，并進一步探索精確的靶向治療。這項研究的結果強調了這種基于亞型的精準治療在轉移性三陰性乳腺癌患者中的潛力。FUTURE-SUPER是一系列持續研究的一部分；正在招募患者，評估基于亞型的方案對三種亞型（免疫調節亞型 [NCT05760378]、BLIS 亞型 [NCT05806047] 和 LAR 亞型 [NCT05954442]）的療效的 3 期臨床試驗。
參考資料：
https://www.shca.org.cn/Home/news/content/id/307/pid/25825
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S147020452300579X
https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanonc/PIIS1470-2045(23)00579-X.pdf
導讀：三陰性乳腺癌在分子驅動因素和免疫性狀方面表現出異質性。我們之前將三陰性乳腺癌分為四種亞型：管腔雄激素受體（LAR）、免疫調節型、基礎樣免疫抑制（BLIS）和間充質樣（MES）。本研究，我們旨在評......
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