王福俤／閔軍霞揭示各種頑固性貧血的根本原因，并提出老藥新用策略

　　全世界有近四分之一的人患有貧血。炎癥性貧血和缺鐵性貧血是最常見的兩種貧血形式，并且它們經常共存，對營養缺乏、慢性感染或慢性系統性炎癥高發人群的原發性疾病的康復造成了嚴重的額外負擔。

　　通常這些貧血患者體內炎癥水平高，炎癥通過IL-6/STAT3通路激活肝臟鐵調素Hepcidin（由HAMP基因編碼）表達，高水平鐵調素一方面通過抑制腸道上皮細胞基底膜鐵外排蛋白（Ferroportin，FPN）的表達來減少鐵吸收，另一方面也通過抑制巨噬細胞的FPN表達來減少鐵循環，進而誘發貧血。

　　目前，臨床上治療貧血的主要方法是輸血、紅細胞生成刺激劑（ESA）和補鐵治療。傳統治療雖然能改善患者癥狀，卻有以下問題：易引發心腦血管疾患等副作用，對紅細胞生成素（EPO）抵抗，或給藥途徑受限等問題。而這些高鐵調素型貧血由于小腸FPN低表達導致口服補鐵這一治療策略失效。因此，探尋小分子靶向藥物調控鐵調素表達或通過非鐵調素依賴途徑促進小腸鐵吸收，是治療此類貧血的理想方式。

　　2024年1月20日，浙江大學醫學院王福俤/閔軍霞教授團隊在 Advanced Science 期刊發表了題為：Activation of Intestinal HIF2α Ameliorates Iron-Refractory Anemia 的研究論文。

　　該研究系統闡明了小腸缺氧誘導因子HIF2α-泵鐵蛋白FPN（HIF2α-FPN軸）受到抑制，是難治性缺鐵貧血、炎性貧血、癌癥貧血和腎性貧血等頑固性貧血的根本原因；首次發現激活HIF2α-FPN軸通過非鐵調素依賴的方式顯著增加小腸鐵吸收和改善頑固性貧血；首次揭示羅沙司他（Roxadustat，FG-4592）等已上市藥物通過激活HIF2α-FPN軸治療多種頑固性貧血的良好藥效和臨床轉化潛力。

　　最近的一些研究強調了缺氧誘導因子HIF2α作為一種重要的適應性轉錄因子，可調節腸道鐵吸收，在體循環鐵需求增加時高度上調。此外，抑制鐵調素會導致HIF2α激活，促進適當的鐵吸收反應。

　　目前尚不清楚HIF2α激活是否能有效緩解鐵調素激活型貧血。有趣的是，觀察到高原居民和登山者具有更水平的HIF和HIF靶基因的穩定性，包括紅細胞生成素（EPO），這反過來刺激了紅細胞生成。然而，還不清楚缺氧是否影響鐵調素激活型貧血和鐵劑難治性貧血。

　　為了解決這個臨床相關的問題，王福俤/閔軍霞團隊研究了缺氧或口服藥物FG-4592（一種HIF-脯氨酰羥化酶抑制劑）對難治性缺鐵性貧血（IRIDA）、炎癥性貧血和5-氟尿嘧啶誘導的化療相關性貧血的小鼠模型的效果。結果顯示，FG-4592治療顯著加速了這幾種鐵調素激活的貧血的恢復。

　　該研究發現，缺氧和FG-4592對IRIDA以及其他2個測試的小鼠隊列具有強大的保護作用。從機制上講，缺氧或FG-4592可以穩定小腸HIF2α，導致FPN轉錄的激活，而不管鐵調素水平如何，這反過來增加了腸道的鐵吸收，并改善了鐵調素激活的貧血。此外，小腸HIFA2α過表達完全挽救了Tmprss6敲除小鼠的表型（難治性缺鐵性貧血），而腸道HIF2α敲除顯著延遲了5-氟尿嘧啶誘導的化療相關性貧血的恢復，且FG-4592治療無法挽救。

　　綜上所述，這些結果提供了令人信服的證據，表明了小腸HIF2α-FPN軸可作為貧血的有前途的治療靶點，特別是可作為難治性貧血的潛在治療靶點。該研究不僅豐富和闡明了鐵代謝和貧血的分子調控機制，還為臨床上貧血治療提供了新靶點和新策略。

　　該研究的突破之處在于：

　　首次發現靶向缺氧通路可治療難治性貧血、炎癥性貧血和化療相關貧血；

　　闡明靶向缺氧通路治療貧血不依賴于經典的鐵調素-FPN軸，通過穩定小腸HIF2α直接調控FPN表達；

　　首次報道靶向小腸HIF2α-FPN軸調控機制在貧血治療中的轉化應用；

　　為拓展羅沙司等老藥在臨床多種類型貧血（難治性貧血、炎癥性貧血和化療相關貧血等）的治療應用提供了理論基礎。