王紅陽院士權威期刊連發四項癌癥新成果

　　 第二軍醫大學東方肝膽外科醫院的王紅陽（Hong-Yang Wang）院士長期從事惡性腫瘤的基礎與臨床研究，對腫瘤發生發展的分子病理機制和細胞信號轉導有重要建樹。迄今在Cancer Cell、Nature等有影響的主流期刊發表論文100多篇。

　　2016年5月，王紅陽院士在癌癥研究中接連取得重要成果，四篇研究論文發表在、Cancer Cell、Hepatology、J Exp Med和Journal of Hepatology雜志上。

　　本月9日，王紅陽院士與長征醫院泌尿外科的王林輝教授合作證實，外泌體傳送的lncARSR通過發揮競爭性內源RNA（ceRNA）作用，在腎癌中促進了舒尼替尼（Sunitinib）耐藥。這一重要的研究發現發布在Cancer Cell雜志上

　　5月3日，王紅陽院士和第二軍醫大學的楊文博士還領導研究人員，證實了β2腎上腺素能受體信號通路在肝癌進展和索拉菲尼耐藥中發揮重要作用。這項研究發布在國際著名肝臟疾病雜志Journal of Hepatology（最新影響因子11.665）

　　氧化應激狀態在肝細胞癌(HCC)的發生與發展中起重要作用。通常情況下，活性氧(ROS)的水平受到響應細胞應激源的一個可誘導抗氧化劑程序的嚴密控制。然而目前尚不清楚HCC細胞響應過度氧化應激的機制。

　　在這篇文章中，王紅陽院士領導研究人員發現了gankyrin與Nrf2之間的一個反饋回路維持了HCC細胞中的穩態。Gankyrin是在人類HCC中過表達的一種癌蛋白。機制研究發現，gankyrin與Keap1的Kelch結構域互作，有效地與Nrf2競爭結合Keap1。HCC細胞中gankyrin表達增高可阻止Nrf2與Keap1結合，抑制蛋白酶體介導的Nrf2降解。

　　有趣地是，Nrf2累積和易位通過結合gankyrin啟動子的ARE元件提高了gankyrin轉錄。這一涉及gankyrin和Nrf2的正反饋調控調節了一系列的抗氧化酶，由此降低了細胞內的ROS，賦予了一種更加穩定的細胞內環境，防止了過度氧化應激誘導的線粒體損傷和細胞死亡。

　　研究結果表明，gankyrin是細胞氧化還原穩態的一個調控因子，連接了氧化應激和HCC的形成。

　　Hepatocellular carcinoma repression by TNFα-mediated synergistic lethal effect of mitosis defect-induced senescence and cell death sensitization.Hepatology. 2016 May 14. doi: 10.1002/hep.28637.

　　HCC是一種缺乏有效治療方法的癌癥。盡管已提出了幾種HCC的治療措施，例如誘導衰老、抑制有絲分裂和促進癌細胞死亡。然而，來自其他癌癥的數據表明單獨采用這些方法未必有效。

　　Survivin是一種在有絲分裂和細胞存活中發揮雙重作用的凋亡抑制蛋白(IAP)。在這篇文章中，王紅陽院士與中科院上海生命科學院上海生化和細胞研究所的惠利健(Lijian Hui)研究員合作，通過遺傳靶向Survivin，鑒別出了在惡性HCCs中TNFα介導的、衰老與凋亡敏感之間的一種協同致死效應。

　　Survivin缺乏可導致HCC細胞有絲分裂缺陷相關的衰老，觸發局部炎癥并提高TNFα。Survivin失活也可使得HCC細胞對TNFα觸發的細胞死亡敏感，導致顯著的HCC消退。基于這些研究結果，他們設計出了一種利用有絲分裂抑制劑和促凋亡化合物的聯合療法。這種療法可重演Survivin刪除的治療效應，有效除去HCCs，由此代表了一種潛在的HCC治療策略。

　　研究數據證實了除去Survivin可通過觸發衰老相關的TNFα，以及使得HCC細胞對TNFα誘導的細胞死亡敏感來抑制人類和小鼠HCCs。聯合使用有絲分裂抑制劑和Smac模擬物可誘導衰老相關的TNFα，促進TNFα誘導的細胞細胞，協同作用消除HCC。