男性癌癥發病率高竟是因為抑癌基因UTX

　　國際學術期刊《自然-通訊》（Nature Communications）在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所姜海研究組的最新研究成果：UTX is an escape from X-inactivation tumor-suppressor in B cell lymphoma。該項研究工作通過實驗證實了UTX是逃脫X染色體失活的抑癌基因（EXITS），這可能是男性癌癥發生率和死亡率高于女性的原因之一。同時，該研究工作發現了UTX失活在腫瘤起始、發展和抗腫瘤藥物應答中的重要影響，為惡性淋巴瘤的早期診斷和腫瘤耐藥的分子基礎與療效評價提供了重要的理論基礎。

　　大量臨床研究表明，很多腫瘤的發生率具有明顯的性別差異，男性患癌和死亡率均明顯高于女性。為了解釋這一現象，多位學者根據人類癌癥基因組數據中X染色體關聯的抑癌基因的變異特征，提出了逃脫X染色體失活的抑癌基因(EXITS)理論。該理論認為，X染色體上有一些潛在的抑癌基因，由于它們通過特殊途徑逃脫了X染色體失活機制，使得女性的兩個拷貝的X染色體抑癌基因都能表達，并具有抑癌功能。因此在女性中，兩個拷貝的抑癌基因同時失活才能允許癌癥發生，而男性只有一條X染色體，單一拷貝的X染色體抑癌基因的失活就可以允許癌癥發生。這可能是癌癥發病率的兩性差異的重要原因之一。X染色體上的UTX等基因在癌癥中發生較高頻率的突變和刪失，被推測是決定上述現象的重要候選EXITS基因（Escape from X-Inactivation Tumor suppressor）。

　　在該項研究中，姜海課題組報道了UTX作為逃脫X染色體失活的抑癌基因(EXITS)的直接實驗證據，借助小鼠自發淋巴瘤模型，研究發現在腫瘤發生過程中，UTX拷貝數呈現顯著的劑量效應，這強有力地支持了EXITS理論。更重要的是，UTX敲除不僅會加速淋巴瘤的發生，同時也會明顯促進淋巴瘤的發展。敲除的淋巴瘤中高表達在小鼠模型中，UTX敲除的小鼠的淋巴瘤的惡性程度更高，出現了腦侵犯和更明顯的血管形成。進一步的研究發現，在人類淋巴瘤和小鼠淋巴瘤中，UTX失活的腫瘤都會過表達影響細胞粘附和遷移的因子Efnb1。在淋巴瘤細胞系中過表達Efnb1會導致腦侵犯和血管生成等惡性表型。這一發現為理解UTX的失活如何促進腫瘤的惡性程度，以及淋巴瘤腦轉移的分子機制提供了新的解釋。最后，針對UTX缺陷的腫瘤，首次對已經在臨床中使用的化療藥物進行聯合致死分析，發現UTX失活的淋巴瘤細胞對于化療藥物阿糖胞苷Ara-C（Cytarabine）高度敏感，這為淋巴瘤的精準治療提供了新的探索方向。