瘦素可促進突觸形成或突觸發生

　　瘦素這種激素以調節食欲而聞名，如今證據表面，它似乎會影響神經元的發育——這一發現可能有助于解釋諸如自閉癥等與功能失調的突觸形成有關的疾病。

　　瘦素是一種由成人體內脂肪細胞釋放的激素，研究人員主要關注它是如何控制食欲的。在5月18日發表在《科學信號》(Science Signaling)雜志上的一項研究中，作者指出，在培養的嚙齒動物神經元中，瘦素促進突觸形成或突觸發生。

　　“這篇論文做了很棒的工作(破壞)的機制”的瘦素信號,作者觀察突觸功能的改變,不僅僅是在蛋白質水平,而且在生理層面,因為這篇論文的所有工作都是在體外完成的，他們做了非常仔細的分析……分解信號通路中的每一步。”

　　大約10年前，當華盛頓州立大學(Washington State University)神經學家Gary Wayman和他的團隊開始研究瘦素時，大多數研究都是檢查瘦素在調節飽腹感方面的功能。但是“我們和其他人都知道，瘦素在大腦神經元——尤其是突觸——發育的關鍵時期激增，”Wayman說。“在人類中，這種激增發生在胎兒發育的最后三個月，而在嚙齒類動物中，發生在生命的前幾周。瘦素的激增與脂肪組織的數量無關。而且在這一時期它并沒有控制進食，因為進食回路還沒有發育，所以我們真的很想了解它的發育作用是什么。”

　　“每個人都在談論瘦素在很大程度上是調節進食的一個因素，所以令人驚訝的是，我們現在知道它在調節大腦的模式和發展中起著非常重要的作用，”Gary Wayman說。

　　Wayman和他的同事們之所以把重點放在海馬上，是因為盡管海馬是大腦中最具特征的區域之一，但關于瘦素受體的作用并沒有太多的信息——尤其是在發育過程中。多組研究人員也表明，在大腦的這一區域注射瘦素可以改善認知，并起到抗抑郁劑的作用。

　　研究小組用瘦素處理培養的一天大鼠海馬神經元，發現瘦素增加了與神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)發出信號的突觸的存在。為了研究這些所謂的γ-氨基丁酸能神經元突觸的功能，研究人員用瘦素處理大鼠和小鼠的幼鼠的大腦切片，然后對海馬神經元進行電生理記錄。他們發現治療后γ-氨基丁酸能神經元電流的頻率和幅度都增加了——研究人員通過降低瘦素受體來阻止這種效果——表明瘦素增加了γ-氨基丁酸能神經元突觸的數量并使它們更有效率。

　　然后，研究人員研究了瘦素如何發揮這些作用，并確定它增加了突觸后神經元上的主要GABA受體和另一種名為b-PIX的蛋白質之間的相互作用，而b-PIX是已知的調節肌動蛋白細胞骨架的蛋白質。他們還表明，b-PIX與瘦素受體形成了一種復合物，所有這些連接促進了培養中嚙齒動物神經元發育過程中γ-氨基丁酸能神經元突觸形成的增加。

　　有人提出過,瘦素支持神經元的生長和存活。Wayman說：“每個人都在談論它真的是主要因素,調節進食,所以很奇怪,我們現在知道它有一個非常重要的作用在調節大腦的模式和發展。”

　　匹茲堡大學的神經學家Claire Cheetham認為，一個懸而未決的問題是，瘦素是否在成人大腦中起著類似的作用，特別是在成年出生的神經元中，通常發生在海馬體中，如果是這樣，瘦素相互作用的分子是否也參與其中。

　　“在這一時期，GABA能突觸和GABA受體的激活調節了神經元的其他發育事件——特別是興奮性突觸的發育，”Wayman說。“在成人大腦中，GABA是主要的抑制性神經遞質，它能使突觸后神經元安靜下來，但卻能使未成熟神經元興奮。因為瘦素在GABA能突觸發生中發揮作用，在發育過程中，這種激素的水平可以影響抑制性和興奮性突觸的形成，以及下游的認知和情感發展。“在不同的突觸元素之間有一些復雜的串擾，”Wayman指出。“沒有這種GABA的興奮作用，其他重要的神經元發育步驟就不會發生。”

　　在未來，Wayman和他的同事們將研究這些機制是否會影響自閉癥、X染色體脆弱綜合征和Rett綜合征。他解釋說:“大多數神經系統疾病的主要相關原因之一是突觸發育缺陷或突觸連接缺陷。你需要正確數量的興奮性突觸和抑制性突觸，你需要這些突觸發生在正確的目標神經元上。”