癌研究泰斗Cell揭示癌癥侵襲性的根源

　　Robert A.Weinberg身上籠罩著一道道絢麗的光環：美國科學院院士，世界著名的Whitehead研究所創始人之一，他曾發現了第一個人類癌基因Ras和第一個抑癌基因Rb，他的一系列杰出研究工作已經成為腫瘤研究領域乃至整個醫學生物學領域的重要里程碑。

　　在一項闡析某些乳腺癌侵襲性的新研究中，Weinberg教授領導Whitehead研究所的科研人員，證實了一個叫做ZEB1的轉錄因子可以將非侵襲性的基底型癌(basal-type cancer)細胞轉化為高度惡性的、腫瘤形成癌癥干細胞(cancer stem cells ,CSCs)。有趣的是，在臨床預后要好得多的管腔乳腺癌(luminal breast cancer)細胞中，該基因似乎處于一種永久的關閉狀態。

　　在發表于本周《細胞》(Cell)雜志上的研究論文中，研究人員報告稱在基底非CSCs中ZEB1基因處于一種預備狀態，因此它可以迅速地響應環境信號，由此驅使那些非CSCs轉變為危險的CSC狀態。基底型乳腺癌是一種高度侵襲性的乳腺癌。根據2011年的一項流行病學研究，基底型乳腺癌患者的5 年生存率為76%，而其他乳腺癌患者的5年生存率大約是90%。

　　“我們有可能找到了最終決定乳腺癌細胞命運——它未來是表現良性還是侵襲性行為的一個根源，”Weinberg教授說。

　　轉錄因子可以控制其他基因的表達，因此對于細胞活性具有顯著的影響。就ZEB1來說，它在上皮間質轉化(EMT)，即上皮細胞獲得間質細胞特性的過程中發揮重要的作用。不同于上皮細胞彼此緊貼，間質細胞可松散自由地在組織中四處移動。Weinberg實驗室在以往的研究中證實，通過上皮間質轉化成體癌細胞可以實現自我更新，并以高效率播種新腫瘤，這是CSCs是一個顯著特點。

　　Weinberg實驗室的博士后研究人員Christine Chaffer在早先的另一項研究中，證實癌細胞能夠自發的轉變為CSCs。現在Chaffer和Nemanja Marjanovic闡明了，EMT的一個關鍵作用因子ZEB1，是乳腺癌細胞發生這種轉變至關重要的基因。

　　根據它們的分子譜，乳腺癌可分為至少5種不同的亞型。更廣泛一點說，這些亞型又可以再細分為侵襲性較小的“管腔”亞型及更具侵襲性的“基底”亞型。這些侵襲性的基底型乳腺癌經常遷移，在身體的其他遠端部位播種新的腫瘤。相比于罹患侵襲性較小的管腔型乳腺癌的患者，基底型乳腺癌患者通常預后較差。

　　Chaffer和Marjanovic研究了來自管腔型乳腺癌和基底型乳腺癌的非CSCs，確定了來自基底型癌癥的細胞能夠相對容易地切換到CSC狀態，與之不同的是管腔型乳腺癌細胞往往停留在非CSC狀態。

　　科學家們發現，在兩種類型的癌癥中ZEB1的效應差異是由于基因標記的方式所導致。在管腔乳腺癌細胞中，ZEB1基因上占滿了導致其關閉的修飾標記。而在基底型乳腺癌細胞中，抑制和激活標記共同存在于基因上，ZEB1的狀態比較含糊。當這些細胞接觸到某些信號，如TGF?信號時，抑制標記被除去，ZEB1基因表達，由此將基底型的非CSCs轉化為了CSCs。

　　那么這一新研究發現對于治療基底型乳腺癌又具有什么意義呢?

　　Chaffer說：“我們知道了這些基底型乳腺癌細胞非常具有可塑性，我們需要將這一觀點整合到治療方案中。除了靶向癌癥干細胞，我們還需要考慮如何阻止非癌癥干細胞不斷地補充癌癥干細胞池。例如，采用輔助療法抑制這種細胞可塑性，有可能是控制癌癥轉移一種非常有效的方法。”

　　Marjnaovic對Chaffer的說法表示贊同，但同時他也謹慎地指出，這一模型可能并不適用于所有的癌癥。

　　Marjanovic說：“這個例子表明了癌細胞的適應性是多么的強。我們還尚未確定ZEB1是否在所有的癌癥類型中發揮相似的作用，而癌細胞將自身置于一種預備狀態，使得它們能夠適應不斷改變的環境，這一機制有可能被許多的癌癥利用來提高了它們的侵襲性。”