著力攻克“三道坎”深耕不輟破難題

榮池繪

團隊帶頭人、南華大學校長張灼華。資料圖片

團隊成員在做實驗。高振宇攝/光明圖片

團隊成員在觀察實驗樣本。梁童攝/光明圖片

3月，一位出現顏面皮膚水腫癥狀的8歲患兒，來到南華大學附屬第一醫院兒童醫學中心就診。通過詳細檢查，該患兒被確診為Alport綜合征（遺傳性腎炎）。南華大學兒科罕見病研究團隊成員、南華大學附屬第一醫院兒童醫學中心主任易璐抓緊一切時間對患兒進行干預治療，一個月后，患兒病情明顯好轉，順利出院。

我國將患病率低于五十萬分之一或新生兒發病率低于萬分之一的遺傳病定義為罕見病，約一半的罕見病在出生時或兒童時期發病，高達30%的兒童罕見病患者壽命不超過15歲。同時，確診難、治療難、用藥難是兒童罕見病患者面臨的“三道坎”。

為跨過這“三道坎”，團隊帶頭人、南華大學校長張灼華與團隊多年來深耕不輟，在致病基因、機制研究領域作出了一系列開創性工作，開發了系統的遺傳學檢測技術，推動了醫學遺傳學作為獨立臨床學科的設立。

聚焦疑難課題 尋找罕見病致病基因

2020年4月，張灼華在湖南省江永縣調研時，留意到建檔立卡貧困戶老莫。經過了解得知，老莫的妻子、長子、次子皆疑似精神殘疾，小兒子被認定為三級精神殘疾，兩個女兒目前沒有明顯的癥狀，但可能發病。

三個月后，張灼華帶領團隊來到老莫家中，給老莫家15位家族成員抽血化驗，并進行精神健康狀態和智力情況評估。結果顯示，4名成員存在嚴重的智力障礙，2名成員患有精神分裂癥，1名成員存在注意缺陷多動障礙。此外，團隊還發現一個未被報道過的致病基因，并通過實驗發現了該基因的功能缺失會抑制神經祖細胞的增殖，更證實了該基因變異會導致智力障礙。

“該家系致病基因的鑒定，有望用于家系后代的產前基因檢測，從而通過優生杜絕疾病在該家系內的傳遞。同時，也為其他具有相同致病基因的家庭帶來優生控制策略，為已出生患兒的干預提供新思路。”張灼華說。

“兒科罕見病治療費用高，對一個家庭來說是沉重的負擔。搞清楚兒科罕見病為什么發生、怎么治療至關重要。”團隊成員、南華大學副校長夏昆介紹，他主要研究人類遺傳性疾病的遺傳基礎與發病機制，通過收集疾病患者家系，利用經典遺傳學方法，結合測序技術，分析找到致病原因，并利用細胞模型以及動物模型深入闡明致病機制，為這些遺傳病開發國產化治療新方法。

這些年，團隊聚焦罕見病，取得多項開創性成果。2007年，夏昆課題組在國內較早開展孤獨癥（又稱自閉癥）的遺傳學研究。自閉癥包括經典自閉癥和癥候群性自閉癥，絕大部分的癥候群性自閉癥由遺傳突變導致，屬于罕見病。目前，夏昆課題組建立了國內最大的兒童孤獨癥遺傳資源樣本庫，為實現孤獨癥的早診斷、早預警和早干預奠定了重要科學基礎。

與孤獨癥類似，遺傳性耳聾分為綜合征型耳聾和非綜合征型耳聾，后者被列入了罕見病目錄。團隊成員、南華大學教授馮永帶領課題組致力于遺傳性耳聾家系遺傳病因與臨床轉化研究，克隆了遺傳性神經性高頻性耳聾致病基因，系統建立了“致病基因突變鑒定—發病機制—疾病干預”研究體系。

2023年4月，南華大學兒科罕見病教育部重點實驗室成功獲批。“今后，團隊將重點圍繞兒童神經系統發育異常、代謝性疾病、線粒體相關性疾病等兒科罕見病，從遺傳學、表觀遺傳學、發病分子機制、新藥開發和新診療方法等方面展開研究。同時，團隊還將建立兒科罕見病數據庫和信息平臺，開發覆蓋率更廣的新型診斷技術平臺，積極實現研究成果的轉化及臨床推廣應用。”夏昆說。

搭建科研平臺 提供全方位治療方案

“醫生，快來看看我的孩子，已經發燒十幾天了！”1月4日，南華大學附屬長沙中心醫院接收了一名不到5個月大的嬰兒。入院后，團隊成員、南華大學附屬長沙中心醫院兒童醫學中心主任張小佛聯合兒童結核科、放射科、血液科等學科的專家組建了聯合攻關團隊，通過詳細分析患兒病史、檢查結果，確診該患兒為X-SCID（X連鎖重癥聯合免疫缺陷癥）。

X-SCID治療方法僅有骨髓移植或基因治療，若不能重建免疫系統，大多數患兒會在出生2年內死亡。“我們對該患兒做出了早期精準診斷，并為下一步移植治療做好指導及準備，這對改善預后至關重要。”張小佛介紹，在進行有效干預治療35天后，該患兒病情得到明顯好轉。

“兒科罕見病的研究和治療涉及很多學科，尤其是治療過程需要聯合多個專科門診進行多學科診療。”張灼華介紹，這些年，團隊積極搭建多學科人才科研平臺，致力于把各學科的優秀專家聚集起來，從而為兒童罕見病患者提供個體化、全方位的治療方案。

目前，團隊有固定的科研人員83人，很多成員都在自己的研究方向上持續奮斗。

團隊成員、南華大學藥學院教授魏華主要從事高級拓撲結構高分子載體的精準合成和生物醫用高分子材料研究；團隊成員、南華大學藥學院院長王震從事分子靶標新藥研究，已發現多個具有開發價值的先導化合物；團隊成員、南華大學衡陽醫學院教授王丹玲從事小分子化合物、抗體藥和核酸類新藥的研發工作；團隊成員、南華大學附屬長沙中心醫院院長陳智毅自主研發了全自動一體化聲孔轉染儀、二維超聲卵泡智能檢測軟件；團隊成員、南華大學衡陽醫學院教授楊晴來參與研究的近紅外二區分子探針在免疫熒光檢測方面實現成果轉化，核酸適配體—核素探針進入臨床試驗……

在張灼華推動下，團隊聯合南華大學多所附屬醫院成立兒童醫學中心，組建多個基礎—臨床聯合攻關組，建立了罕見病診療協作網，充分發揮學校醫院各學科專業人才優勢，開展從新生兒期到學齡期各年齡兒童罕見病的研究和診治。

自2021年6月回國加入團隊后，南華大學衡陽醫學院教授陳志明就把目光投向了應用生物化學、生物物理和細胞生物學的交叉學科，深入研究細胞囊泡運輸過程的膜形變機制、內吞機制以及異常膜泡運輸的致病機理。他希望：“能從分子生物學的角度闡明囊泡運輸功能紊亂與心—面—神經發育綜合征、癲癇等兒科罕見病之間的關聯性，為相關罕見病診療提供科學理論基礎。”

培養更多人才 助力健康中國建設

“科研沒有捷徑，要認真對待并堅持下去”“做科研一定要戒驕戒躁，不能急功近利”……這些樸素的話語，張灼華時常跟團隊講起。采訪中，團隊成員多次提到，張灼華的叮囑讓他們受益匪淺。

這些年，無論張灼華多忙，他都堅持每天在組群里分享文獻，每周召開課題組組會，經常在組會上分享參加學術會議的收獲，對學生的實驗提出關鍵性的指導意見。“在我心中，學生們就像一只只小鳥，需要引導與激勵，讓他們有能力飛向更高的天空。”張灼華說。

“當實驗遇到瓶頸時，張老師總會提供一種新的解決思路。比如在蛋白質相互作用研究中，張老師建議我使用雙分子熒光互補技術，最終讓我成功觀察到了蛋白質間的相互作用。”團隊成員、南華大學衡陽醫學院2022級碩士研究生黃旭濤談到思路打開的過程。

團隊成員、南華大學衡陽醫學院教授韓海龍已從事神經變性病相關分子機制研究12年。“神經變性的機制研究十分復雜。還記得自己剛加入團隊時，課題進展很不順利，思想上一度很迷茫。”韓海龍坦言，是張灼華時常開導，才讓自己成功度過迷茫期。現在，他在科研之路上走得踏實而篤定。

“今年2月29日國際罕見病日的主題是‘關注罕見、點亮生命之光，弱有所扶、踐行人民至上’。”團隊成員、南華大學衡陽醫學院教授周妙金記得6月初的一天，自己持續做了近7個小時實驗，晚上8點鐘出實驗室后，快速吃了一碗泡面，就又回到實驗室整理數據。“團隊每一位成員都在努力工作。大家都認識到，每一個罕見病患兒背后都是一個充滿期盼的家庭，為他們點亮生命之光就是努力的愿景。”周妙金擔當在前。

如今，團隊每年培養博士研究生20人左右、碩士研究生100人左右，還面向全國定期舉辦兒科罕見病相關培訓班，培養兒科罕見病臨床專業人才。張灼華表示，團隊將持續深耕兒科罕見病領域，產出更多科研成果，培養更多符合行業內需求的緊缺型人才，助力健康中國建設。

（本報記者 禹愛華 龍 軍 本報通訊員 夏文輝）