研究發現人類受體蛋白變異可導致自身炎癥性疾病

　　去年，復旦大學附屬兒科醫院收治了一位兩歲多的小患者，每個星期總有幾天要發燒，他從出生起大部分時間都在醫院度過，醫生一直查不出具體原因。

　　不過，事情已經得到解決。浙江大學生命科學研究院研究員周青實驗室經過與醫院合力攻關，首次發現人類受體相互作用蛋白RIPK1變異可以導致自身炎癥性疾病。科學研究指導臨床醫生對癥下藥，治療效果非常喜人。這項研究成果于12月12日被《自然》在線刊登。

　　浙江大學周青課題組博士生陶攀峰、王俊和博士王詩豪為本文共同第一作者，浙江大學周青、俞曉敏、哈佛大學醫學院袁鈞英和復旦大學附屬兒科醫院王曉川為論文通訊作者。

　　在解析發病的分子機制過程中，周青課題組發現，病人體內的RIPK1基因發生突變，導致其編碼的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位點上發生氨基酸變化，使得RIPK1無法被正常切割，這樣的改變破壞了RIPK1正常的激活模式，使其活性增加，在某種程度上促進了細胞的凋亡和程序性壞死。

　　由于細胞的“生死”平衡被打破，病人體內炎癥因子水平異常升高，并自發產生發燒等炎癥表型。這個致病機制為臨床提供了更加精準的個性化治療方案。同時，科研人員還發現病人不同種類的細胞對相同的RIPK1突變有不同的應對“措施”，提示人體的不同組織和細胞在相同基因型下可以表現出截然不同的表型，這一發現豐富了人類RIPK1在調節不同種類細胞死亡中的作用。

　　此前，《自然》雜志也有一篇報道認為，小鼠RIPK1蛋白的切割對抑制細胞凋亡和壞死起重要作用。然而，人類RIPK1該切割位點發生變異對控制細胞程序性死亡的重要信號通路和人類健康的影響還未有報道。

　　周青說：“這個基因該位點的突變在小鼠中已有研究，可以為我們研究該基因的致病機制提供重要線索，但是在人體中是什么樣的表型，還是要具體問題具體分析。”人類RIPK1的突變會對相關信號通路帶來哪些變化？這些變化是如何影響人類健康的呢？課題組由此開展深入研究。

　　原來，并不是任何形式的RIPK1蛋白都能夠促進細胞凋亡和細胞程序性壞死。要切割RIPK1蛋白這根“導火線”，也必須精準到切割位點。

　　正常人中，全長的和切割的RIPK1并存，所以并不會發生健康問題。而在RIPK1發生突變的病人體內，全長的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1減少了。因為在對致病機制的研究中，課題組發現患者體內的RIPK1蛋白在這個位點發生了氨基酸突變，使得原本應該被切割的它“毫發無損”，仍然處于全長蛋白狀態，就像做了個整容術，“切割機”認不出來也就無從下手了。

　　如果只有一個病例，周青還不敢貿然下結論。就在這時她收到了來自加拿大的一個患有相似疾病表型的家系：35歲的媽媽和她的三個兒子，患有不明原因的反復發燒，伴有淋巴結腫大、肝脾腫大等。而他們全外顯子測序數據的分析結果顯示，該家系的RIPK1基因也攜帶有相同位點的突變。“從我們對兩個家系基因組數據分析和功能實驗結果來看，都證明了RIPK1因為該位點的獲得功能性突變導致了疾病。”

　　論文的專家評審意見認為，這項研究很新穎，對理解人類細胞死亡的調控意義重大，還特別提到該項研究的臨床治療非常有價值。

　　目前，對于治療自身炎癥疾病針對不同的炎癥反應通路，已經研發出多種不同的生物抑制劑。如果能夠確定是哪種炎癥因子或者哪條炎癥信號通路引起的疾病，對臨床醫生來說，意味著能夠更加有的放矢，對癥下藥。

　　該研究受到國家重點研發計劃重點專項項目、國家自然科學基金面上項目、浙江省杰出青年項目和浙江大學基本科研業務專項的支持。