C類GPCR結構與功能研究對精神神經系統疾病的新藥創制具有重要意義。近日，華中科技大學生命學院教授室劉劍峰團隊與中國科學技術大學教授田長麟團隊合作，在C類G蛋白偶聯受體（GPCR）激活機制研究中取得重要發現，相關研究成果3月2日在Cell Research上在線發表。
谷氨酸是中樞神經系統中重要的興奮性神經遞質。代謝型谷氨酸受體（mGluR）屬于C類GPCR，共有八種亞型，分別可以感受大腦中10nM至10mM范圍內的谷氨酸濃度。其中，mGlu3負責檢測極低濃度的谷氨酸，在星形膠質細胞和神經元的突觸前后中都有表達，是精神疾病和神經退行性疾病（如精神分裂癥、阿爾茨海默病、焦慮、抑郁、疼痛和成癮）的重要治療靶點。mGlu2與mGlu3同屬于II組mGluR，主要分布在神經元中，尤其是遠離神經遞質釋放的活躍區的軸突終末前區，與mGlu3存在差異。但由于mGlu3與mGlu2序列的高度同源性，限制了以mGlu3為靶點的選擇性藥物開發。
通過解析mGlu3在結合激動劑、拮抗劑和負向變構劑（NAM）加拮抗劑三種狀態的結構，并結合功能分析，該研究鑒定了決定mGlu3與mGlu2配體選擇性的關鍵位點。此外，研究還發現mGlu3在激活過程中，兩個亞基的胞外捕蠅夾結構域（VFT）和半胱氨酸富集區（CRD）相互靠近，進而引起七次跨膜結構域（7TM）發生構象重排，從TM5/TM5相互作用界面旋轉到TM6/TM6界面。
與其它C類GPCR不同的是，mGlu3的兩個亞基的7TM在結合激動劑后仍然保持較遠的距離，表明TM6之間的直接接觸可能不是mGluR激活的先決條件。同時，mGlu3結合拮抗劑和NAM結合后，兩個亞基的7TM發生順時針扭轉，使得TM3/TM4之間的距離更近，與mGlu2類似。這表明mGlu二聚體中存在一個新的完全非活性界面。以上工作揭示了mGlu3激活或失活的獨特機制，將促進更高效、更準確的mGlu3正構或變構劑的設計和開發。
該研究工作得到了科技部國家重點研發計劃和國家自然科學基金委員會的經費支持。
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