機械力信號參與介導多種感知覺的形成。這些機械力信號的感知與傳導主要通過機械力敏感離子通道來完成。機械力信號能夠激活這些通道,進而允許離子通過,將機械力信號轉化為電化學信號,通過下游信號傳導介導多種生理活動。目前,OSCA/TMEM63家族是已知的最大的一類機械力敏感離子通道家族,在植物和動物界中均承擔著重要的生理功能,如逆境響應、聽覺、渴覺及濕度感知等。而在結構解析過程中模擬機械力環境非常困難,因此OSCA/TMEM63家族蛋白的機械力激活的分子機制尚不明確。
4月3日,中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心、生命過程小分子調控全國重點實驗室張一小課題組,聯合澳大利亞張任謙心臟研究所Charles Cox課題組、澳大利亞國立大學Ben Corry課題組,在《自然》(Nature)上發表了題為Mechanical activation opens a lipid-lined pore in OSCA ion channels的研究文章。該研究將OSCA蛋白組裝到納米磷脂盤及脂質體中模擬機械力環境,捕捉到OSCA蛋白激活態的三維構象,闡釋了其機械力激活的分子機制,并發現了全新的“蛋白-磷脂”離子孔道組成形式。這為機械力通道研究提供了全新范式,并為機械力感知異常相關藥物研發奠定了理論基礎和結構基礎。
該研究通過多種策略來捕捉OSCA蛋白激活態的三維構象;利用納米磷脂盤發展了簡單易用的脂質滴定機械力模擬方法以進行機械力分辨率的結構研究;實現了分子量小于200kDa的膜蛋白在脂質體中的高分辨三維結構解析;揭示了不同磷脂在OSCA機械力感知過程中的作用;發現了細胞膜中的磷脂可以通過其脂質頭部形成脂質墻來參與離子孔道的組成。
OSCA/TMEM63家族蛋白與介導聽覺形成的TMC1機械力敏感通道以及具有離子通道和脂質翻轉酶活性的TMEM16家族蛋白在結構上具有高度相似性,這對結構相似的家族蛋白的分子機制研究具有啟發意義。此外,該研究發展了新的基于納米磷脂盤的機械力環境模擬方法,擴展了小膜蛋白在脂質體中進行結構解析的可行性,為包括機械力通道在內的其他膜蛋白研究提供了新思路。