研究發現抗廣譜藥物真核亮氨酰合成酶轉移后編校功能

研究發現抗廣譜藥物AN2690的真核亮氨酰-tRNA合成酶轉移后編校功能

　　近期，中科院上海生命科學研究員生物化學與細胞生物學研究所王恩多研究組在Biochemical　Journal發表研究論文：抗廣譜藥物AN2690的真核亮氨酰-tRNA合成酶的轉移后的編校功能。

　　該研究組已經揭示亮氨酰-tRNA合成酶(LeuRS)具有多條編校途徑，其轉移后編校結構域位于插入活性中心的長的連接肽鏈1 (Connective Peptide 1, CP1）結構域。美國Anacor制藥公司篩選出一種編號為AN2690的廣譜抗真菌藥5-fluoro-1,3-dihydro-1-hydroxy-2,1- benzoxaborole，它使酵母LeuRS的氨基酰化活力下降,喪失轉移后的編校。生物化學與結構生物學的研究證實，該化合物與位于酶的CP1結構域的tRNA的3’末端共價結合，其作用靶點是真菌LeuRS的CP1結構域(Science, 2007, 316, 1759-1761)。

　　王恩多實驗室的周小龍博士基于真核來源的賈第蟲LeuRS（GlLeuRS）的結構和功能的研究，研究和比較了GlLeuRS和人胞質LeuRS（hcLeuRS）存在于CP1中一個稱為真核專一的插入片段1（Eukarya-Specific Insertion 1, ESI）的元件，發現ESI參與氨基酸活化、tRNA氨基酰化和轉移后編校反應，但不影響轉移后編校反應編校的特異性。研究揭示出GlLeuRS的轉移后編校功能是其C-端的tRNA結合結構域和CP1結構域協同作用的結果。AN2690不影響GlLeuRS的tRNA亮氨酰化活力和轉移后的編校活力，而影響hcLeuRS的這兩種活力。這說明GlLeuRS與hcLeuRS的CP1結構域有細微的差異。在GlLeuRS的CP1結構域中引入關鍵的突變點則可以恢復AN290抑制兩種活力的作用。

　　本篇工作的意義在于：發現LeuRS的結構在進化過程中逐漸變化，隨之其功能也相應微調；GlLeuRS與hcLeuRS的CP1結構域的差異將為針對GlLeuRS的編校活性結構域為靶點設計治療賈第蟲病的專一藥物提供依據，而該藥物應該對人細胞無影響。

　　該研究得到中國科學院，科技部重大科學研究計劃，國家自然科學基金委，上海市科委的資助。