研究揭示了冬凌草甲素促進結直腸癌內質網應激

結直腸癌(CRC)是全球第三種最常見的癌癥，也是癌癥相關死亡的主要原因之一。飲食、遺傳、息肉病變和慢性炎癥都是結直腸癌高發病率的原因。此外，已有研究表明，結直腸癌的發病率正在變得越來越年輕。

中醫藥以其在緩解癥狀、延長生存期、調節免疫功能、提高生活質量等方面的獨特優勢，在結直腸癌的治療方案中得到了廣泛的應用。因此，確定中醫藥抑制腫瘤的機制就變得至關重要。

圖片來源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02702-4

近日，來自華中科技大學的研究者們在J Exp Clin Cancer Res雜志上發表了題為“Oridonin promotes endoplasmic reticulum stress via TP53-repressed TCF4 transactivation in colorectal cancer”的文章，該研究揭示了冬凌草甲素通過TP53抑制的TCF4反式激活促進結直腸癌內質網應激。

結直腸癌的發病率和癌癥死亡率每年都在上升，而且受影響的人群也在年輕化。中醫藥療法在延長結直腸癌患者生存時間、改善預后方面具有獨特的療效。冬凌草甲素已被報道在多種腫瘤中具有抗癌作用，但其確切機制仍有待研究。

研究者用細胞計數試劑盒-8法(CCK8)、5-乙炔基-2‘-脫氧尿苷(EDU)染色、Tranwell和傷口愈合實驗分別檢測細胞的增殖、侵襲和遷移能力。Western印跡和逆轉錄定量聚合酶鏈式反應(qRT-PCR)檢測各分子的蛋白和mRNA表達水平。利用位置加權矩陣(PWMS)軟件和基因表達總表(GEO)數據庫對轉錄因子4(TCF4)及其靶基因進行分析。

免疫熒光(IF)法檢測內質網(ER)應激標記物的表達和定位。ER示蹤器-RED顯示了內質網的形態。用流式細胞儀(FCM)或熒光染色檢測細胞內活性氧簇(ROS)水平。用Fluo-3AM染色測定細胞內鈣離子濃度。裸鼠皮下移植建立裸鼠模型。

冬凌草甲素抑制結直腸癌的增殖、侵襲和遷移，這種作用被內質網應激抑制劑以濃度依賴的方式減弱。此外，冬凌草甲素誘導的大腸腫瘤細胞表現為ER應激生物標志物表達增加，ER形態疏松，囊泡增多，形狀不規則。PWMS軟件和GEO生存分析表明TCF4是內質網應激的調節因子。

體外和體內實驗證實，TCF4可抑制內質網應激，減少ROS的產生，并維持鈣穩態。此外，冬凌草甲素還激活了TP53，抑制了TCF4的反式激活，進一步加劇了腫瘤細胞內ROS水平的升高和鈣離子的釋放，抑制了結直腸癌細胞的體內成瘤。

機制總結圖

圖片來源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02702-4

綜上所述，研究者確認TCF4是內質網應激的重要調節因子，并證明冬凌草甲素可以激活TP53來抑制TCF4的反式激活，從而持續增強內質網應激，最終導致結直腸癌細胞死亡。本研究更深入地闡明了冬凌草甲素的抗癌機制，為促進冬凌草甲素更廣泛的臨床應用提供了更為堅實的科研依據。

然而，本研究仍然存在一些不足之處。未來還需要進行藥理研究和臨床試驗，以探索冬凌草甲素在未來臨床應用的潛力，并更全面地評價其療效。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Fangyuan Zhou et al. Oridonin promotes endoplasmic reticulum stress via TP53-repressed TCF4 transactivation in colorectal cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Jun 19;42(1):150. doi: 10.1186/s13046-023-02702-4.