研究揭示小細胞肺癌細胞亞型轉變導致轉移機制

　　2022年1月5日，National Science Review在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心研究員季紅斌研究組和中科院數學與系統科學研究院研究員王勇研究組合作的題為Identification of TAZ as the essential molecular switch in orchestrating SCLC phenotypic transition and metastasis的研究論文。該工作中，研究人員揭示調控小細胞肺癌細胞亞群轉變及轉移的關鍵分子TAZ及其作用機制。

　　小細胞肺癌是惡性程度最高的肺癌亞型，極易發生遠處轉移。目前對于負責小細胞肺癌轉移的細胞亞型及其調控機制尚不清楚。利用自發小鼠模型，研究人員發現小細胞肺癌原發瘤內存在異質性：部分腫瘤細胞呈現神經粘附分子NCAM高表達、基質細胞分子CD44低表達，即NCAMhiCD44lo/-表型特征；而另一些腫瘤細胞則呈現NCAM低表達CD44高表達，即NCAMloCD44hi表型特征。此外，遠端轉移灶一致呈現出NCAMhiCD44lo/-表型特征，暗示該細胞亞群可能負責小細胞肺癌轉移，后續腫瘤轉移小鼠實驗驗證了這一猜想。NCAMloCD44hi細胞隨著腫瘤惡性進展會轉變為NCAMhiCD44lo/-細胞從而獲得高轉移潛能。機制研究發現，隨著小細胞肺癌惡性進展Hippo 信號通路核心分子TAZ受染色質重塑復合物SWI/SNF調控并發生下調，引發NCAMloCD44hi亞群向NCAMhiCD44lo/-亞群發生轉變，并最終促進小細胞肺癌轉移。TAZ激活可以反向促進NCAMhiCD44lo/-亞群向NCAMloCD44hi亞群發生轉變，從而抑制小細胞肺癌轉移。動物模型中的發現進一步得到臨床數據支持。公共單細胞測序數據分析表明，小細胞肺癌轉移灶中大多數腫瘤細胞呈現NCAMhiCD44lo/-特征。中國人臨床樣本分析進一步發現，NCAMhi/CD44lo/-/TAZlo表達特征與更差的患者預后緊密相關。

　　綜上所述，研究發現，NCAMhiCD44lo/-亞群負責小細胞肺癌轉移，其來源于TAZ下調引發的細胞亞群轉變，而TAZ在細胞亞群轉變及小細胞肺癌轉移中發揮重要的分子開關作用。研究為深入理解小細胞肺癌轉移機制奠定了理論基礎。

　　研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃和中科院戰略性先導科技專項等的資助。