研究揭示纖毛丟失在腫瘤代謝及細胞癌變過程中的作用

　　近日，中國科學院上海生命科學研究院（人口健康領域）謝東研究組最新研究論文，以Cilia loss sensitizes cells to transformation by activating the mevalonate pathway為題，在線發表在Journal of Experimental Medicine上，研究揭示纖毛丟失在腫瘤代謝及細胞轉化中的重要作用。纖毛（Primary cilium）是一種以細胞骨架為基礎的細胞器，僅存在于G0/1期的細胞中。絕大部分正常細胞都具有纖毛結構。目前已報道，在多種腫瘤病人的組織中纖毛發生丟失，提示纖毛在腫瘤發生中起重要作用。腫瘤細胞丟失纖毛的原因及由此產生的生物學功能目前尚不清楚。

　　腫瘤細胞的代謝特征有別于正常細胞。在細胞轉化過程中，細胞的諸多方面都發生了變化（如細胞結構和細胞代謝）。正常細胞如何在轉化過程中改變自身結構并協同惡性轉化機制是目前腫瘤研究中的熱點科學問題。甲羥戊酸代謝途徑(mevalonate pathway)是生物體內一條合成膽固醇的主要代謝通路。近年來，甲羥戊酸代謝通路和腫瘤之間的關系已有報道。在正常細胞中，甲羥戊酸代謝途徑主要收到SREBP家族轉錄因子的調控。但腫瘤細胞中甲羥戊酸途徑的異常活化機制還有待進一步研究。

　　研究中，副研究員鄧躍臻（現為中南大學湘雅醫院教授）及合作研究人員，以胰腺導管腺癌為模型。通過對胰腺導管腺癌臨床標本進行分析，發現纖毛在胰腺癌組織中出現纖毛丟失。纖毛的丟失程度與轉化后細胞的惡性程度直接相關。進一步研究發現，盡管纖毛丟失本身不足以轉化正常細胞，但細胞在纖毛丟失后對癌基因（例如Ras基因）的轉化變得更敏感，從而降低細胞轉化的“門檻”。在進一步分子機制研究中，研究人員發現纖毛丟失活化beta-ctaenin/TCF信號通路，促進beta-catenin在細胞核內與SREBP2形成復合物，上調甲羥戊酸通路上多個代謝酶的表達。不僅如此，在胰腺癌動物模型（Pdx-Cre；）及胰腺癌病人組織中也觀察到纖毛丟失、甲羥戊酸代謝活化與beta-ctaenin/TCF信號通路活化之間的相關性。在胰腺癌小鼠模型中，破壞纖毛形成促進胰腺癌的早期發生，而該過程可被甲羥戊酸代謝通路抑制劑他汀有效的抑制。

　　該研究揭示了纖毛丟失在腫瘤代謝調控和腫瘤發生中的重要作用，纖毛丟失通過激活甲羥戊酸代謝從而降低癌基因轉化細胞的“門檻”，提示他汀在胰腺癌治療中的潛在價值。研究工作得到了國家自然科學基金委，科技部和上海市科委的資助。