靶向絲氨酸代謝的腫瘤治療有了新思路

近日，四川大學華西基礎醫學與法醫學院研究員王魁團隊揭示了E3泛素連接酶FBXO7通過促進 PRMT1泛素化降解抑制絲氨酸代謝和肝癌生長的分子機制，為靶向絲氨酸代謝的腫瘤治療策略提供新思路。相關成果發表于《自然—通訊》。

代謝異常是腫瘤細胞的重要特征之一，與腫瘤發生發展密切相關，是腫瘤治療的潛在靶點。其中，絲氨酸從頭合成途徑是糖酵解代謝的關鍵代謝旁路，通過PHGDH等數個代謝酶的催化作用將糖酵解中間產物3-磷酸甘油酸轉化為絲氨酸和甘氨酸，進而介導一碳代謝，為腫瘤細胞快速增殖提供物質和能量基礎，同時產生還原力維持腫瘤細胞內氧化還原穩態。前期研究發現，PHGDH在肝癌中顯著下調，但其酶活卻由于PRMT1介導的精氨酸甲基化而代償性增強，通過加速絲氨酸代謝緩解氧化應激壓力，促進肝癌生長。然而，PRMT1在肝癌中表達上調的機制仍不清楚。

為了探究PRMT1在肝癌中表達上調的分子機制，本研究利用生信分析結合相互作用蛋白質組學研究，發現E3泛素連接酶FBXO7是PRMT1的潛在互作蛋白。通過免疫共沉淀和GST pulldown 實驗發現FBXO7可與PRMT1直接互作，并通過構建截短突變明確了各自互作的關鍵結構域。

研究人員進一步發現，FBXO7可介導PRMT1第37位賴氨酸泛素化修飾和蛋白酶體降解，從而降低PHGDH的精氨酸甲基化水平，抑制絲氨酸合成，誘導氧化應激，在體內外抑制肝癌細胞生長。通過分析臨床肝癌和癌旁組織樣本，研究人員發現FBXO7在肝癌中低表達，且與PRMT1蛋白水平以及PHGDH精氨酸甲基化水平顯著負相關。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-024-49087-2