6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）是mRNA中含量最豐富的甲基化修飾形式之一，由甲基轉移酶復合物METTL3/METTL14/WTAP等催化形成。病毒RNA中m6A修飾是否影響宿主對病毒的天然免疫識別及分子機制有待進一步研究。
3月11日，中國科學院生物物理所研究員楊鵬遠課題組與中科院北京基因組研究所（國家生物信息中心）研究員楊運桂課題組合作，在Nature Communications上，發表題為N6-methyladenosine RNA modifcation suppresses antiviral innate sensing pathways via reshaping double-stranded RNA的研究成果。該研究揭示了m6A修飾通過抑制dsRNA形成削弱RLRs對病毒的識別從而促進病毒免疫逃逸，靶向m6A轉移酶METTL3能夠增強宿主的抗病毒天然免疫反應。
研究人員比較了乙肝病毒（HBV）等DNA病毒與水皰性口炎病毒（VSV）等RNA病毒在METTL3高表達/敲減后的天然免疫差異，發現METTL3對VSV的免疫應答具有更顯著的抑制作用。在多種METTL3敲除小鼠和細胞感染模型中，METTL3能夠顯著抑制天然免疫上游信號通路的活化及下游干擾素誘導基因ISGs的表達。METTL3酶活突變體功能回補實驗證實，METTL3抑制宿主天然免疫活化、促進VSV病毒免疫逃逸依賴于METTL3介導的m6A甲基轉移酶活性。研究人員通過核質分離及免疫熒光等實驗發現，VSV病毒入侵宿主細胞能夠導致METTL3細胞質轉位、與病毒RNA相互作用并介導病毒RNA m6A修飾；通過分子生化實驗及RIG-I/ MDA5 (RLRs)-PAR-CLIP-seq實驗發現，m6A改變了病毒RNA的雙鏈結構，削弱天然免疫識別受體RLRs的識別，抑制了宿主天然免疫信號活化，促進了病毒的免疫逃逸。該研究為病毒RNA元件的免疫識別機制研究提供了新思路。
該工作由生物物理所、北京基因組所、空軍軍醫大學、重慶國際免疫研究院合作完成。楊鵬遠、楊運桂為論文的共同通訊作者，生物物理所楊鵬遠組博士生邱偉楠與北京基因組所楊運桂組博士生張清楊為論文的共同第一作者。研究工作得到科學技術部、國家自然科學基金委和中科院的支持，獲得生物物理所及感染免疫重點實驗室科研平臺的幫助。
機制示意圖：METTL3介導的m6A修飾通過抑制dsRNA形成削弱RLRs對病毒的識別從而促進病毒免疫逃逸