研究首次發現GSDME調控中性粒細胞死亡方式

　　1月9日，《自然通訊》在線發表了中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）馬鳳霞副研究員與哈佛大學醫學院羅鴻博教授合作一篇題為“Gasdermin E dictates inflammatory responses by controlling the mode of neutrophil death”的研究論文。該研究發現Gasdermin E（GSDME）決定中性粒細胞的死亡方式及炎癥反應的程度。

　　中性粒細胞是天然免疫系統的重要組成部分，是宿主抵御入侵病原體的第一道防線。中性粒細胞最顯著的特征是自發死亡，傳統的觀點認為中性粒細胞自發死亡為凋亡，該研究前期發現中性粒細胞自發死亡方式多樣。在感染和炎癥時，大量的中性粒細胞募集到感染和炎癥部位發揮作用然后死亡。

　　如果死亡以凋亡為主，凋亡的細胞會被吞噬細胞吞噬并降解，整個過程對周圍組織不會造成損傷，這種細胞被清除的方式被稱為胞葬。如果死亡以焦亡為主，焦亡的細胞釋放內容物導致嚴重的炎癥反應和組織損傷。因此，調控中性粒細胞的死亡方式，使細胞死亡以凋亡為主，減少焦亡，可能有助于炎癥的消退和緩解組織損傷。

　　研究人員通過單細胞RNA測序的數據發現小鼠和人中性粒細胞表達GSDME，且GSDME在中性粒細胞死亡過程中自發剪切。該研究構建GSDME基因敲除小鼠，分離小鼠的骨髓和腹腔中性粒細胞，發現基因敲除小鼠的中性粒細胞焦亡消失，凋亡明顯增多，因此GSDME決定中性粒細胞的死亡方式。

　　此外，研究還發現GSDMD基因敲除不能改變中性粒細胞的死亡方式，但可以延緩中性粒細胞的死亡。在小鼠腹膜炎和肺炎模型，GSDME基因敲除的中性粒細胞死亡后以凋亡為主，更易發生胞葬，炎癥消退加快。在無菌及有菌的肺炎模型，GSDME基因全部敲除以及中性粒細胞中條件性敲除GSDME的小鼠炎癥反應和組織損傷減弱。

　　據悉，該研究首次證明GSDME調控中性粒細胞凋亡和焦亡的平衡從而改變細胞在體內的清除方式（胞葬），進而影響炎癥的進展和組織損傷。

　　馬鳳霞和羅鴻博為論文共同通訊作者，馬鳳霞、中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）任仟主管技師和哈佛大學醫學院博士后Laxman Ghimire為共同第一作者。該項目獲得中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程、國家自然科學基金、細胞生態海河實驗室創新基金及實驗血液學國家重點實驗室自主課題等的支持。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-023-44669-y