神奇！納米藥物“偽裝”細胞建立“藥庫”應對疾病

骨關節炎是種常見的關節退行性衰老疾病，隨著社會人口老齡化加劇，越來越多的人被骨關節炎困擾。盡管人們有多種骨關節炎干預手段，但目前尚無能改變疾病進程的治療方法。

近日，國家納米科學中心研究員聶廣軍團隊與清華大學長庚醫院教授余家闊團隊合作，構建的軟骨組織特異性藥物儲庫平臺，可顯著改善抗骨關節炎藥物的藥代動力學，提升治療效果。相關研究已在線發表于《科學-轉化醫學》。

骨關節炎的納米藥物治療。AI生成圖片

難題

骨關節炎的特征為關節軟骨磨損、滑膜炎癥和病理性軟骨下骨重塑，導致患者關節長期慢性疼痛并最終發展為關節功能障礙。

“這是種長期慢性疾病，門診時經常碰到關節已經疼了好幾年的患者。”論文共同第一作者、博士生鄧榮輝告訴《中國科學報》。

目前，臨床上對骨關節炎的治療分五個階段，但各種方案均有局限。運動方案需要堅持鍛煉，患者很難堅持將關節周圍肌肉練到一定強度；手術方案包括關節鏡清理、截骨保膝和人工關節置換，都無法將已磨損的軟骨恢復如初；藥物治療方面目前只有非甾體類消炎藥用于臨床，其主要作用是消炎和止痛，對嚴重骨關節炎患者不能治本。

由于關節軟骨沒有血管，在全身系統性給藥情況下，軟骨內藥物會分布不足。直接關節腔內注射是增加藥物在關節內利用率和最小化全身不良反應的一種方法。然而，即使對關節腔局部給藥，藥物也會通過關節滑膜毛細血管和淋巴引流被迅速清除，導致藥物在關節腔內滯留時間短暫。而在關節腔內殘留的少量藥物進一步被關節軟骨細胞外基質致密的空間結構限制，阻礙了藥物向軟骨組織內滲透和進一步被軟骨細胞攝取。

“骨關節炎藥物治療的挑戰之一是長時間維持軟骨組織內藥物濃度。”鄧榮輝說，“一方面，目前的口服藥具有一定的胃腸道副作用，慢性疾病需要長期服藥，很容易引發胃潰瘍及其他并發癥；另一方面，高頻率給患者進行關節腔注射，會增加關節腔感染的風險。”

仿生軟骨細胞納米藥物制備流程、作用機制和療效評估。受訪者供圖

啟發

“當前，已有不少藥物被發現能在體外或者小動物研究上延緩骨關節炎進展，卻失敗在臨床試驗上。”鄧榮輝解釋說，“其中一個原因就是關節內藥物代謝比較快，所以我們一直在這個方面尋找解決方案。”

聶廣軍團隊長期致力于利用細胞膜-納米技術增強多種疾病治療方面的研究。通過腫瘤細胞膜與細菌內膜的共同遞送，制備成個性化的雜合膜納米腫瘤疫苗;利用中性粒細胞膜中和炎癥因子的特性及微針經皮遞送系統；包括提出利用血小板膜納米海綿對抗血小板藥物特異性逆轉的策略等。而余家闊團隊擅長骨與關節傷病的基礎與臨床研究，通過生物力學、結構及生化刺激的協同作用構建異質性工程半月板；利用DNA水凝膠抗摩擦系統提升干細胞治療骨關節炎療效，減緩軟骨退變等。

這種多學科交叉、融合、滲透的合作方式，決定了聯合團隊以臨床需求為導向，優勢互補，深層次合作的特點。研究中，聯合團隊發現軟骨組織由軟骨細胞和致密的納米纖維網狀結構組成，單一類型的軟骨細胞生長在軟骨細胞外基質中，會通過細胞表面的膜蛋白與細胞外基質發生相互作用。

“受軟骨細胞與細胞外基質相互作用的啟發。”論文共同第一作者和共同通訊作者、國家納米科學中心副研究員趙瑞芳說，“我們將軟骨細胞的細胞膜提出后，展示在納米藥物表面，從而形成了縮小版的模仿‘軟骨細胞’。這樣，納米藥物就能像軟骨細胞一樣黏附在軟骨細胞外基質上長期保存，避免被代謝掉。”

策略

研究人員發現，軟骨細胞膜表面的膜蛋白，比如多種整合素受體及部分CD蛋白家族成員能分別與Ⅱ型膠原、纖連蛋白及透明質酸等軟骨基質成分結合。這些膜蛋白存在于仿生納米藥物表面，使納米藥物特異性地和軟骨細胞外基質結合，從而“鉚”在細胞外基質上。同時，仿生納米藥物表面包的細胞膜來自于軟骨細胞，而目標治療細胞也是軟骨組織中的軟骨細胞。兩者具有同源靶向性，其被軟骨細胞內吞的能力也得到增強。

基于此，聯合團隊利用納米技術，巧妙地設計出一種基于細胞與細胞外基質相互作用的軟骨組織原位“納米藥物庫”，將藥物“偽裝”在軟骨組織內進行長期治療。

“納米藥物黏附在軟骨細胞外基質上，既可以被軟骨細胞攝取到細胞質發揮作用，也可以通過局部緩釋藥物，延長有效藥物作用時間，起到長期增強療效的作用。”鄧榮輝補充說，“這種軟骨特異性的納米藥物庫不僅能減少患者的注射次數，還能讓軟骨組織及細胞長期處于有益的微環境。”

研究人員利用一種聚合物納米顆粒，將其黏附于大鼠及人源退變軟骨外基質，發現可在大鼠軟骨組織內滯留超過一個月。體外模擬的滑液清除實驗表明，一種負載信號通路抑制劑的聚合物納米顆粒顯著下調了炎癥條件下，大鼠及人軟骨移植物的分解代謝活性。在大鼠及比格犬骨關節炎模型中，有效恢復了模型動物的病理性步態、抑制軟骨下骨重塑并有效減緩了軟骨組織退變。

論文審稿人認為，使用膜包覆納米載體結合細胞外基質并靶向治療骨關節炎是一項“有趣又巧妙的方法”，該工作提出一種創新策略改善藥物在軟骨中的保留，并使藥物緩慢釋放至組織中，這種藥物儲庫平臺可以顯著提升藥物長效治療效果。

“構建‘藥物庫’進行長效治療的藥物遞送體系，有望搭載其它用于骨關節炎治療的藥物，比如一些無法保留藥物導致臨床試驗失敗的小分子藥物、核酸藥或者蛋白藥。”趙瑞芳說。

目前，聯合團隊已開始申請進行臨床試驗。期待這種藥物遞送體系能為骨關節炎患者帶來福音。

相關論文信息：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adh9751