科學家從蛋白質動態層面解答早期胚胎發育失敗原因

發布時間：2025-02-05 16:56 原文鏈接：科學家從蛋白質動態層面解答早期胚胎發育失敗原因

中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心/上海腦科學與類腦研究中心研究員劉真、孫怡迪，博士后朱文成團隊，與復旦大學附屬中山醫院生殖醫學中心主治醫師木良善團隊、上海交通大學醫學院研究員李辰團隊合作，描繪了人類和小鼠著床前胚胎的深度蛋白質組景觀圖譜，系統性地解讀了哺乳動物早期胚胎發育的過程，并對低質量胚胎的形成進行了單胚胎蛋白質組分析。

研究為理解哺乳動物著床前胚胎發育提供了跨物種的新資源，為通過多組學解析早期胚胎發育機制提供了新思路，也為研究人類著床前胚胎發育失敗建立了新范式，1月24日發表于《細胞》。

近年來，隨著單細胞/微量核酸測序組學技術的不斷發展，科學家們在早期胚胎轉錄組、表觀組和翻譯組的解析方面取得了重要進展，極大地推動了對哺乳動物著床前胚胎發育的理解。全面深入的蛋白質組研究對于理解早期胚胎發育具有重要意義，但目前只有少數研究從蛋白質組層面解讀了早期胚胎的發育。

研究團隊首先改進了前期開發的CS-UPT超敏蛋白質組技術體系，在單枚人類卵細胞中鑒定出超過4500種蛋白質，隨后繪制了人類和小鼠卵細胞及著床前胚胎發育過程中的深度蛋白質組景觀圖譜。在人類研究中，每個實驗重復僅使用5枚卵細胞或胚胎，在不同發育階段共鑒定近8000種蛋白質；而在小鼠研究中，每個實驗重復僅使用20枚卵細胞或胚胎，共鑒定超過6300種蛋白質。

研究團隊發現并驗證了人類和小鼠的蛋白質動態差異主要集中在合子基因組激活前后。相較于翻譯激活動態，蛋白質的動態變化可分為同步、延遲和穩定這三種類型。

在進一步整合早期胚胎轉錄組和翻譯組信息后，研究人員對合子基因組激活（ZGA）轉錄本進行了分類，并定義了兩種主要類型：增加型ZGA（I-ZGA）和瞬時型ZGA（T-ZGA）。其中，許多 T-ZGA 轉錄本產生的蛋白質會在轉錄和翻譯激活后持續積累，并在第一次譜系分化時期達到最高豐度，這類蛋白質被命名為“ZGA-burst protein”，其積累模式暗示它們可能在第一次譜系分化的調控中起到重要作用。

轉錄組分析顯示，這些 ZGA 基因的缺失未影響 ZGA 階段的基因表達，但卻顯著阻礙了發育后期囊胚的形成，提供了關于 ZGA 如何調控第一次譜系分化的新證據。隨后，研究人員招募了超過 100 對輔助生殖患者，并對其產生的 140 余枚臨床上常規丟棄的著床前低質量（PQ）胚胎進行了單胚胎蛋白質組分析。除了母源蛋白質降解和新合成蛋白質增加方面的失調，這些 PQ 胚胎普遍表現出穩定蛋白質的失調。此外，研究還揭示了一些可能導致 PQ 胚胎形成的候選蛋白質。