科學家們通過構建突變型小鼠解析吸毒成癮的背后機制

　　你們知道世界上最易上癮的物質有哪些嗎？海洛因、可卡因、尼古丁、巴比妥酸鹽、酒精是上癮性最高的幾類藥物。一旦進入大腦，它們都會刺激多巴胺，通過獎賞回路促使大腦興奮和愉快，從而使人沉迷而欲罷不能。

　　除了意志力、判斷力，科學家們更相信上癮是涉及遺傳學、生物化學的問題。想從根源上解決成癮問題、解救癮君子，我們需要知道這些物質在大腦中的具體作用機理。

　　近期，PNAS、Nature子刊先后發表文章揭示了該領域的最新發現。科學家們通過構建突變型小鼠，探究了可卡因成癮的關鍵機制。

　　《Nature Neuroscience》：培育出對可卡因不會上癮的突變小鼠

　　可卡因（Cocaine）是一種已知的最容易上癮物質之一，它可以直接干預大腦多巴胺在神經元的傳遞，通過調控多巴胺的水平激大腦皮層，并產生興奮和愉悅感。可卡因在醫療上曾用作麻醉，但是因為會強烈刺激神經中樞使其興奮，被列為主要毒品名單。

　　來自于不列顛哥倫比亞大學的研究團隊借助基因工程技術，培育出一種特殊的突變型小鼠：它們不會對可卡因上癮。值得注意的是，這些突變小鼠大腦中的鈣粘著蛋白（cadherin）表達量高于野生型小鼠。

　　鈣粘著蛋白 與 大腦獎賞回路

　　鈣粘著蛋白參與細胞結合、交流。大腦中的鈣粘著蛋白有助于增強神經元之間的突觸行使功能。突觸是神經元之間交流的關鍵結構，負責中樞神經系統的所有反射活動，包括呼吸、行走、學習、記憶等等。

　　當酒精、尼古丁、可卡因等上癮物質進入大腦后，會通過調控多巴胺濃度刺激獎賞回路，促使大腦興奮和愉快。大腦獎賞回路根植于復雜的中腦網絡中，負責加工與致癮行為相關的信息。成癮藥物會刺激多巴胺的表達和分泌，從而產生愉快感和記憶。

　　通常，鈣粘著蛋白高表達會增強突觸，從而加強信號傳遞，刺激大腦獎賞回路，形成深刻記憶。所以，團隊負責人、細胞和生理學系教授Shernaz Bamji認為，獎賞回路中表達過度的鈣粘著蛋白會讓小鼠更容易對可卡因上癮。

　　事與愿違：突變小鼠對可卡因“無感”

　　參與試驗的小鼠及裝置（圖片來源于：不列顛哥倫比亞大學）

　　但是，一系列研究結果卻提醒Bamji教授，最初的推測是反的。

　　研究團隊設計了一個特別的培養室，內有3個隔間，只有一個隔間放置有可卡因。他們對小鼠注射可卡因一段時日后，將其置入該培養室，以驗證小鼠對可卡因的上癮程度。

　　結果發現，野生型小鼠幾乎總是選擇放置有可卡因的隔間，而突變型小鼠（鈣粘著蛋白過表達）并沒有表現出這種傾向性。這意味著，突變型小鼠并沒有對可卡因形成強烈的記憶。

　　為了弄清楚為什么，Bamji教授帶領研究團隊分析了突變型小鼠的大腦組織。他們發現，過表達的鈣粘著蛋白會阻止一種神經受體從細胞內部遷移至突觸表面。一旦突觸表面缺少該受體，神經元將無法從鄰近神經元處接受到信號。所以，突觸功能不會增強，自然也不會留下深刻的愉快記憶。

　　文章作者、研究生Andrea Globa總結道：“通過抑制突觸強化，我們削弱了小鼠對可卡因的記憶，從而阻止它們上癮。”

　　這一最新研究有助于解釋先前的研究：對藥物上癮的人往往會攜帶很多與鈣粘著蛋白相關的突變。對上癮生物學機制的解析，有助于預測哪類人更容易對藥物上癮，從而提早干預亦或者有針對的治療。

　　《PNAS》：可卡因如何影響大腦，烙下上癮的印記？

　　洛克菲勒大學教授、諾貝爾獎得主Paul Greengard實驗室首次以小鼠為模型，證實了WAVE1蛋白調控大腦響應可卡因的機理。

　　WAVE1蛋白的高表達，刺激大腦獎賞回路

　　WAVE1是一種參與細胞信號轉導的關鍵蛋白。之前的研究已經表明該蛋白與多巴胺之間有關聯。但是科學家們并不知道可卡因如何影響WAVE1蛋白，也不清楚WAVE1蛋白如何反饋可卡因。

　　Greengard團隊發現，對可卡因上癮的小鼠大腦中，WAVE1蛋白異常活躍。而且，可卡因對WAVE1蛋白的影響，可以通過封鎖多巴胺受體而阻止。

　　為了研究WAVE1蛋白和多巴胺之間的互作，研究團隊人為抑制小鼠神經細胞中WAVE1蛋白的表達（該神經細胞多巴胺受體為D1亞型）。他們發現，相比于野生型小鼠，突變小鼠對于可卡因的上癮程度減輕。這意味著，WAVE1蛋白不表達，導致多巴胺信號傳遞受阻。

　　但是，當處理的神經細胞多巴胺受體為D2亞型時，即便WAVE1蛋白不表達，也不會減輕突變小鼠對可卡因的上癮程度。

　　寫在最后

　　科學家們的終極目標是，找到治療成癮的藥物。這兩篇研究從分子水平解析了可卡因對大腦多巴胺、神經回路的影響。

　　如何治療藥物成癮？最理想的的方式是，靶向關鍵分子，封鎖可卡因等上癮物質帶來的愉悅記憶，同時保證不干擾其他正常的學習、記憶功能。