科學家發現免疫系統“剎車”分子的調控新機制

　　中科院生物化學與細胞生物學研究所許琛琦研究團隊首次揭示了人體免疫系統“剎車”分子PD-1的降解機制，以及該機制在腫瘤免疫反應中的功能。近日，《自然》雜志在線發表了這項成果。

　　T細胞作為人體免疫系統的一部分，是機體健康的重要“守護者”，可以及時識別并清除體內突變細胞，防止腫瘤的發生。不過，部分腫瘤細胞也會通過激活PD-1分子讓免疫系統“剎車”，從而躲避T細胞的殺傷，導致腫瘤的發生發展。然而，PD-1為何在腫瘤微環境中如此“活躍”還沒有很好的解釋。

　　在這項研究中，研究人員發現PD-1在正常的T細胞中存在一個快速降解過程，并且鑒定了其中起關鍵作用的蛋白質分子FBXO38。FBXO38可以給PD-1加上一種介導降解的標簽，有了降解標簽的PD-1會被送到細胞的回收場——蛋白酶體進行降解，由此保證PD-1維持正常水平，不影響T細胞功能的發揮。然而，在被腫瘤“包圍”的T細胞中，FBXO38“活躍”程度過低，可能導致PD-1不能被正常降解，T細胞因此“受困”于那些原本應該被降解的PD-1，抗腫瘤免疫反應被抑制。

　　進一步研究發現白介素2可以恢復FBXO38的“活躍”度，讓PD-1回歸“正常指標”。白介素2已經是治療黑色素瘤和腎癌的臨床藥物。

　　“需要指出的是，白介素2由于副作用大沒能在臨床上廣泛應用。今后可以優化白介素2的劑型和用量，并且探索它與其他藥物聯合治療的前景。”許琛琦告訴《中國科學報》，這項研究有助于研究人員更好地理解腫瘤免疫應答并設計新的免疫療法。

　　“PD-1的高表達是腫瘤逃逸T細胞殺傷的一種手段，但以往我們只‘知其然’，這項研究讓我們‘知其所以然’。”中科院院士、中科院上海生科院院長李林表示。