科學家發現海量的遺傳變異“淹沒了”腫瘤治療之效

　　腫瘤內部異質性是癌癥產生抗藥性、轉移性的主要原因。腫瘤發生是體細胞演化的過程，正如自然群體多樣性一樣，隨機突變和自然選擇是腫瘤內部異質性的主要進化動力。日本遺傳學家木村資生指出，大量的遺傳多樣性無法僅用達爾文自然選擇解釋，繼而他提出中性進化理論或非達爾文進化過程。雖然癌癥生物學領域內達爾文進化過程驅動腫瘤多樣性形成的觀點已經根深蒂固，然而傳統觀念很可能大大低估了一個具有百萬甚至上億細胞數量的腫瘤內部的異質性和頑強性，從而無法完整系統地認識腫瘤內部遺傳多樣性的大小和空間分布以及腫瘤轉移和抗性產生的能力。

　　最近，中國科學院北京基因組研究所和芝加哥大學合作，通過在一個肝癌切片上切取近300個樣品和近2000倍覆蓋度的基因測序和細致的數據分析，揭示了腫瘤細胞中遺傳多樣性水平遠遠大于預期。研究通過中性模型估算，一個直徑約3.5厘米的腫瘤中攜帶了上億個基因編碼區的突變，高于以往的估算值幾千倍。由于高度的遺傳多樣性分布在10億甚至更多的腫瘤細胞群體中，成百上千的突變存在于較大克隆中（大于10000個細胞的克隆），而更多的突變只在小于100個細胞的小克隆中出現。正如研究員吳仲義所強調的：“由于具有這么多的突變，即使經過積極的治療，具有特異突變的腫瘤克隆能夠生存下來的概率是很高的，這些細胞可以增殖形成新的耐藥性腫瘤克隆。”該成果于11月11日在線發表于《美國國家科學院院刊》。該研究是迄今為止，對腫瘤內部多樣性程度最深入和徹底的分析，不但第一次刻畫了腫瘤的空間克隆結構，同時通過建立腫瘤細胞群體遺傳理論第一次對腫瘤的遺傳異質性水平進行估算。這項研究還揭示了巨大的多樣性在群體中如此迅速和大量的產生，遠遠超出了達爾文進化過程的估計。這使得在進化領域里，從20世紀80年代開始并持續了30年的選擇與中性的辯論“突然變得與醫學相關”。

　　在傳統的達爾文理論中，少數有益變異使腫瘤細胞具有生長優勢；隨著時間的推移，這種有益突變將驅除所有有害的變異。因此，瘤內的遺傳多樣性是十分有限的。而這項研究則表明：腫瘤內部遺傳異質性的演化實質上是細胞水平的非達爾文過程，在這個過程中，遺傳變異會很快出現并快速累積，因此即使微小的腫瘤都可能具有非常高的遺傳多樣性。該研究并沒有完全否認達爾文選擇力在細胞水平上的作用，研究員呂雪梅表示，非達爾文過程可能并不能準確刻畫（同一或不同器官）不同腫瘤之間的遺傳異質性，或從非腫瘤向腫瘤演化的過程。而這項研究通過非達爾文過程來解釋腫瘤內部遺傳異質性，使得腫瘤內部遺傳異質性第一次變得在理論上是可計算的。同時這項研究所估算出的腫瘤的高度遺傳異質性也對腫瘤的臨床治療策略提出了明確的指示：高度的遺傳異質性表明腫瘤細胞群體中存在抗性突變的概率很高，因此，為迅速清除腫瘤細胞通常所采用的化療、放療等殺傷性很強的策略，不但可能失效，甚至由于主要克隆被滅活反而會助長抗性克隆的膨脹和發展。

　　腫瘤的發生本質上是進化過程，進化遺傳學和臨床醫學的交叉，無疑會給醫學問題帶來更多的啟示和解答。該項目的主要負責人吳仲義和呂雪梅表示，以此為基礎進一步展開的理論或實驗上的研究，將會對臨床有非常重要的影響；同時他們也特別感謝這一次參與到這項研究中的北大腫瘤醫院的兩位臨床研究人員：田秀云和郝純毅。文章的主要作者包括北京基因組所凌少平、胡正、楊祖玉、楊芳。該研究得到了國家自然與科學基金委重大研究計劃、中國科學院先導項目、科技部“973”項目的支持。