科學家揭開加速機體脂肪組織衰老的新型機制

　　脂肪組織在控制機體代謝穩態中發揮著核心作用，而機體中脂肪組織保存的失敗與年齡相關的代謝性障礙直接相關，成熟脂肪組織在這種現象中所扮演的關鍵角色，目前研究人員并不清楚。近日，一篇發表在國際雜志Nature Aging上題為“Impaired BCAA catabolism in adipose tissues promotes age-associated metabolic derangement”的研究報告中，來自韓國高麗大學等機構的科學家們通過研究解開了一種能促進年齡相關慢性代謝性疾病發生的新型信號通路。

　　文章中，研究者發現，BCAA代謝通路會因機體衰老而受損，從而導致脂肪細胞功能功能失調以及慢性代謝性疾病的發生。脂肪細胞在控制能量代謝穩態中扮演著關鍵角色，這些細胞與前脂肪細胞和組成脂肪組織的多種免疫細胞一起都會經歷細胞衰老，這些細胞所釋放的衰老相關分泌表型（SASP，senescence associated secretory phenotype）會加速機體衰老并降低脂肪組織的功能，因此，肝臟和肌肉細胞中所發生的脂肪積累就會導致代謝性疾病開端并最終減少機體的健康壽命。

　　此前發表的研究報告中，研究人員發現，CRTC2的過度激活會導致胰島素抵抗、脂肪肝和肥胖的發生，然而，截止到目前為止，并沒有研究發現探討脂肪組織中CRTC2在機體衰老和相關機體障礙中的影響。而本文研究則首次證實，因衰老所導致的脂肪組織中CRTC2水平的增加會加速細胞衰老，并導致脂肪細胞功能喪失以及衰老相關慢性代謝性疾病的發生；CRTC2能減少脂肪組織中PPARγ的表達，并損傷支鏈脂肪酸（BCAA，branched-chain amino acid）的分解代謝。因此，通過代謝組—轉錄組的復合分析后，研究者發現，雷帕霉素復合體（mTORC1）的機制靶點會被激活，而且mTORC1激活的增加會誘發細胞衰老并控制線粒體的“止血”，從而加速機體衰老。

　　對單細胞轉錄組數據進行分析后，研究者發現，衰老小鼠機體的脂肪組織中的SASP水平會增加，尤其是IL-1β和TNF-α，這就會通過抑制前脂肪組織的細胞分化能力和免疫細胞的調節來導致脂肪組織的重塑；值得注意的是，從脂肪組織中移除CRTC2的小鼠會表現出BCAA-mTORC1軸的有限激活，最終抑制與衰老相關的慢性代謝性疾病的發生，這也表明，通過控制CRTC2或BCAA的分解代謝就能減緩機體的衰老。

　　研究者Seung-Hoi Koo教授解釋道，這項研究中我們采用了最新的聚合組學技術來進行研究，首次揭示了因衰老所致的脂肪組織中CRTC2水平的增加會導致BCAA分解代謝受損，而這正是機體細胞衰老和代謝障礙發生的主要原因；因此，在脂肪組織中選擇性地抑制CRTC2或激活PPARγ或許有望抑制機體衰老并延長機體的健康壽命。綜上，本文研究結果表明，CRTC2對BCAA分解代謝的干擾對于在體內引發與年齡相關的脂肪組織重塑及由此所導致的代謝功能下降是至關重要的。