轉移是導致90%以上癌癥病人治療失敗和死亡的原因。與其他轉移部位不同，腦轉移需跨越血腦屏障，既影響腫瘤細胞的適應性，也限制治療方案的選擇。闡明轉移器官趨向性的基因組學特征與演化規律，具有重要意義。
近日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所研究員胡政與合作者在《細胞-報告》最新研究。研究團隊對223例非小細胞肺癌基因組測序數據進行分析，揭示了不同轉移部位的克隆起源、轉移趨向性決定基因，以及轉移灶中觀察到由雜合性丟失驅動的“早期驅動突變丟失”現象。
首先，研究人員通過整合團隊自主數據和公共數據，構建了大規模的配對原發-轉移全外顯子組數據隊列，涵蓋223個配對原發腫瘤、94個腦轉移、39個遠處顱外轉移和179個淋巴結轉移。
結果顯示，原發與配對轉移灶的腫瘤驅動突變總體高度一致，但有趣的是，與未轉移的早期原發腫瘤相比，肺癌腦轉移配對的原發腫瘤中富集PTPRD、FAT1等突變基因，且在原發階段即呈更高的突變克隆性，提示這些驅動基因可能在轉移啟動前已賦予器官轉移趨向性。
隨后，研究人員利用此前開發的轉移克隆性計算框架，比較原發和轉移灶中攜帶突變的腫瘤細胞比例，解析了轉移的克隆起源模式，即單克隆起源或多克隆起源。他們發現，多克隆起源在腦轉移中相比于其他轉移中相對較為普遍，且藥物治療并不影響這一結果。該結果表明腦部的獨特結構例如血腦屏障，導致原發灶腫瘤細胞在轉移過程中面臨高強度的選擇壓力，造成了顯著的瓶頸效應。此外，該研究還提示轉移微環境可能對部分“原發適應性驅動”施加負選擇，導致早期在原發部位獲得的驅動突變在轉移灶丟失。
總之，該研究揭示了器官轉移趨向性驅動基因突變在原發階段即已存在，跨越血腦屏障的強瓶頸效應使腦轉移傾向于以單克隆轉移，而轉移后又可能通過雜合性缺失“丟失”原發腫瘤獲得的早期驅動突變。這些發現為肺癌腦轉移風險預測和早期靶向干預提供了指導。
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116449